2013 novemberében Sonia Dolinger súlyos fáradtsággal, fejfájással és óriási sinus fájdalommal küzdött. “Úgy éreztem, hogy mononukleózisom van” – mondja. “Órákig aludtam, és amikor felébredtem, úgy éreztem, többet kell aludnom.”
az akkor 39 éves Dolinger beiratkozott a Marylandi Egyetem ápolói programjába a rákos betegek gondozása céljából. Három anya volt — a legfiatalabb mindössze 5 éves—, és teljes munkaidőben gondozta anyját, aki éppen petefészekrákban halt meg. “Megpróbáltam a fáradtságot a bánatnak vagy a stressznek tulajdonítani, de a rák mindig a fejemben volt” – mondja.
meglátogatta alapellátási orvosát, aki duzzadt nyirokcsomókat fedezett fel Dolinger fülének közelében. A vérvizsgálat magas fehérvérsejtszámot mutatott ki. Kétségbeesetten, hogy a tünetek aljára kerüljön, Dolinger megkért egy fül -, orr-és torokszakértőt, hogy távolítsa el és tesztelje az egyik csomópontot. A diagnózis: krónikus lymphocytás leukémia (CLL), a limfociták vagy a B-sejtek rákja, amely a csontvelőben kezdődik, és a vérbe és néha a nyirokcsomókba vándorol.
a CLL évente több mint 20 000 embert érint az Egyesült Államokban, az American Cancer Society szerint, és több férfit érint, mint nőt. Egyes tanulmányok azt sugallják, hogy az Agent Orange-nak, a vietnami háborúban használt mérgező herbicidnek kitett embereknek nagyobb a CLL kialakulásának kockázata. Mások rámutatnak a genetikai kockázati tényezőkre: Azoknál az embereknél, akiknek CLL-es első fokú rokona van, kétszer-négyszer nagyobb valószínűséggel alakul ki a betegség. De a legtöbb CLL-ben szenvedő ember számára, beleértve Dolingert is, a betegség abból fakad, hogy rossz kezet kapnak.
a CLL-ben a leukémiás sejtek lassan felépülnek a csontvelőben, végül kiszorítják a normál fehérvérsejteket, a vörösvérsejteket és a vérlemezkéket. Mivel a CLL jellemzője a rendellenes vérmunka, a legtöbb beteg szinte véletlenül fedezi fel a betegséget egy rutinvizsgálat során. “A betegeimmel azt az analógiát használom, hogy a leukémiás sejtek olyanok, mint a gyomnövények a kertben. Ha tele van gyomokkal, akkor a jó dolgok nem tudnak növekedni” – mondja Dr. David L. Porter, Jodi Fisher Horowitz, a Perelman Orvostudományi Iskola leukémia gondozásának professzora és a Philadelphiai Penn Medicine sejtterápiás és transzplantációs igazgatója.
történelmileg az orvosok a CLL-t gyógyíthatatlan betegségnek tekintették, korlátozott kezelési lehetőségekkel, amelyek egyike sem volt gyógyító. A betegek vagy reagáltak a kezdeti kezelésre, néha évekig, mielőtt végül visszaestek volna, vagy betegségük a kezdeti terápiát követő hat hónapon belül súlyosbodott (refrakter CLL). Most az orvosok több eszközzel rendelkeznek, mint valaha a CLL elleni küzdelemben, beleértve több mint fél tucat kemoterápiás kezelést.
“a CLL kezelési tájképe drámaian megváltozott az elmúlt évtizedben, mind a relapszusos betegségben szenvedők, mind az emberek számára, akik frontvonalbeli kezelést kapnak” – mondja Dr. Nitin Jain, a Texasi Egyetem leukémia Tanszékének docense MD Anderson Rákközpont Houstonban. “A célzott terápiák kifejlesztésével, beleértve az egyszeri és kombinált kezeléseket, a betegek tartósabb remissziót és jobb életminőséget érnek el.”
a tudósok még mindig nem értik teljesen, mi váltja ki a CLL-t, vagy hogyan lehet véglegesen megakadályozni annak előrehaladását. Nem tudják, miért tér vissza a CLL gyakran a kezelés után, vagy miért nem reagálnak egyes betegek egyáltalán. Sok ember évek óta visszatérő betegséget tapasztal, és több kezelési kurzust igényel. Szerencsére az új kezelési lehetőségekkel és a kombinált terápiákkal a CLL egyre inkább áttér egy gyógyíthatatlan krónikus betegségről egy egyszeri rákra.
kezelés Odüsszea
amikor a Dolingerhez hasonló betegek CLL-diagnózist kapnak, gyakran úgy érzik, hogy a jövőjük törlődik. “A” gyógyíthatatlan betegség “szavak meghallgatása olyan volt, mint egy rúgás a bélben” – mondja Dolinger.
Miután az interneten kereste a válaszokat, Dolinger megtudta az Imbruvica (ibrutinib) nevű potenciálisan gyógyító kezelést. “Emlékszem, olvastam egy betegről, aki Imbruvica-t szedett, miközben hospice-ban volt. Heteken belül visszakapta az életét” – mondja Dolinger. “Ez reményt adott nekem.”
csatlakozott egy online támogató csoporthoz, ahol a CLL-ben szenvedő veterán betegek ugyanazt mondták: lásd a CLL szakembert. Két hónapon belül Dolinger Dr. Bruce Cheson, a hematológiai/onkológiai osztály helyettes vezetője előtt ült Georgetown a Lombardi átfogó Rákközpont Washington DC-ben. Cheson évtizedek óta kezeli a CLL-t, de Dolinger első látogatása során azt mondta neki, hogy a legjobb megoldás az, ha nem tesz semmit. Felírta az Adderall-t, a figyelemhiányos hiperaktivitási rendellenesség gyógyszerét, hogy enyhítse a fáradtságát, és ellenőrizze a vérszintjét.
ellentétben a szilárd tumorokkal — például a mell, a prosztata és a tüdő -, ahol a hangsúly a korai felismerés és az azonnali kezelés, a CLL első vonalbeli megközelítése néha nézni és várni. Az 1980-as és 1990-es években számos tanulmány arról számolt be, hogy a CLL kezeléséből nem származik túlélési előny a diagnózis felállításakor. “Ha túl gyorsan lépünk be a kezelésbe, fennáll annak a veszélye, hogy a betegeket minden előny nélkül toxicitásnak tesszük ki”-mondja Dr. Tanya Siddiqi, a kaliforniai Duarte-I City Of Hope hematológus-onkológusa.
az orvosok a betegség progressziójának bizonyítékaira alapozzák a krónikus limfocita leukémia nemzetközi műhelyének irányelvei szerint. Tényezők közé tartoznak a dolgok, mint például, megnagyobbodott nyirokcsomók, lép vagy máj; csökkent vér és vérlemezkeszám; bizonyíték autoimmun hemolitikus anémiára; és legyengítő, influenzaszerű tünetekre. Amikor
itt az ideje a kezelésnek, az orvosoknak számos gyógyszeres lehetőségük van, például:
- kemoterápia, például Fludara (fludarabin), Bendeka (bendamusztin) és Cytoxan (ciklofoszfamid).
- célzott terápiák — kináz inhibitorok a rákos sejtek növekedési útvonalainak blokkolására, mint például az Imbruvica és a Zydelig (idelalisib), valamint a sejtnövekedés és a sejthalál szabályozására szolgáló BCL-2 fehérjék, mint például a venclexta (venetoclax).
- monoklonális antitestek, amelyek a B-sejtek felszínén lévő specifikus fehérjéhez (CD20) kötődnek, és elpusztítják a sejteket, mint például a Rituxan (rituximab), az Arzerra (ofatumumab) és a Gazyva (obinutuzumab).
amikor a 71 éves Terry Evans 2000-ben diagnosztizálta a CLL-t, a leghatékonyabb kezelési lehetőségek a kemoimmunoterápia (Fludara, Cytoxan és Rituxan, közismertebb nevén FCR) és a csontvelő-transzplantáció. A kaliforniai Long Beach városának számítógépes technológiai menedzsere Evans évek óta szinte tünetek nélkül hajózott.
“feltételeztem, hogy a betegek Szerencsés 20-30% – ának része vagyok, akiknek nincs szükségük kezelésre” – mondja. Evans 2005-ben vonult vissza. 2007-ben a fehérvérsejtszám egy hónap alatt megduplázódott. A következő hónapban ismét megduplázódott. Éjszakai izzadást, fáradtságot, izomgyengeséget és fogyást kezdett tapasztalni. “Annyira gyenge voltam, hogy le kellett ülnöm egy zuhany után, hogy kiszáradjak” – mondja.
ekkor döntött úgy, hogy meglátogat egy szakembert. Kiderült, hogy Evansnél autoimmun hemolitikus anémia alakult ki, a CLL szövődménye, amelyben az immunrendszer megtámadja saját vörösvérsejtjeit. “Az orvos megvizsgálta a véremet a mikroszkóp alatt, és felvitt a kórházba” – mondja Evans. “Ha nem jöttem volna be, az orvos azt mondta, 48 órán belül meghaltam volna.”
miután az autoimmun állapota ellenőrzés alatt állt, Evans csatlakozott egy három gyógyszeres klinikai vizsgálathoz, amely a navitoclax (korábban ABT-263), a Bendeka és a Rituxan nevű Bcl-2 inhibitort vizsgálta. A vérszintje normalizálódott a kezelés alatt, de a kezelés pusztítást végzett a májenzimjein, arra kényszerítve, hogy kilépjen a kísérletből.
két évvel később beiratkozott egy másik kísérletbe, amely összehasonlította az Imbruvica-t az Arzerra-val. Részt vett a tárgyalás mindkét csoportjában, majd ismét visszaesett. 2017 májusában Evans csatlakozott egy harmadik tárgyaláshoz, amelyben az Imbruvicán maradt, és hozzáadta a Venclexta-t. “A kombinált kezelés során egy hónapon belül a vérszámom a legalacsonyabb volt nyolc év alatt” – mondja Evans. “Az orvosom elvégezte a minimális maradék betegség (MRD) vizsgálatát, 100 000 sejtből egyet tesztelve, és nem talált CLL-t a testemben.”
ez a fajta kezelés a körhinta a CLL-ben szenvedő betegek normája, de az MRD bizonyítéka a kezelt betegek körében is egyre gyakoribbá válik. Mire Dolinger 2016 novemberében belemerítette a lábujjait a kezelési medencébe, a CLL kemoterápiás rendjei nem részesültek előnyben, és az új szerek, mint például Evans legújabb kábítószer-koktélja, standard terápiává váltak. Számos tanulmány arról számolt be, hogy ezek a szerek jobb eredményeket produkáltak kevesebb toxicitási aggodalommal.
célzott támadás indítása
bizonyíték van arra, hogy a célzott terápia, mint például az Imbruvica, idővel csökkentheti a fertőzések arányát, és segíthet a betegek immunrendszerének helyreállításában. Szakértők, mint Dr. John Allan, a New York-Presbyterian és a Weill Cornell Medicine Hematológiai és orvosi onkológiai osztályának Orvostudományi adjunktusa azzal érvel, hogy az Imbruvica különösen olyan hatékonyan változtatja meg a CLL természetes történetét, hogy a kezelt betegek megközelíthetik az általános népesség várható élettartamát.
júliusban egy olyan vizsgálat, amelyben több mint 500 újonnan diagnosztizált CLL-ben szenvedő beteg vett részt, azt mutatta, hogy az Imbruvica és a Rituxan kombinációja megállította a leukémia progresszióját a résztvevők 89,4% – ánál körülbelül három évvel később, szemben a 72-vel.A hagyományos kemoterápiás kombinációt kapók 9% — a-FCR. Ezenkívül három év alatt a kombinációt kapó emberek 98,8% – át hasonlították össze a hagyományos kezelésben részesülők 91,5% – ával.
jelenleg a kutatók egy kombinációs terápiát vizsgálnak, amely az Imbruvica-t párosítja a Venclexta-val, ugyanazt a kezelési rendet Evans szedte. Egy 2019-es New England Journal of Medicine tanulmányban a kutatók arról számoltak be, hogy a kombinált gyógyszerek 12 ciklusa után a résztvevők 88% – ának nem volt rák jele, 61% – ának pedig remissziója volt kimutathatatlan MRD-vel. A kutatók azt is vizsgálják, hogy egy három gyógyszeres kezelés-Imbruvica, Venclexta és Gazyva – tovább fokozhatja-e a válaszokat.
“a hátránya, hogy ezek közül a lehetőségek közül sok egész életen át tartó terápia, és minden lehetőség bizonyos szintű toxicitást eredményez” – mondja Porter. “Ezért a” watch and wait ” a preferált első vonalbeli stratégia.”Mivel a CLL — nek két típusa van-a gyorsan növekvő és a lassan növekvő -, a szoros megfigyelés kulcsfontosságú. Mindkét típusú beteg ugyanúgy néz ki a klinikán, de különböző vér -, genetikai és fehérje markerekkel rendelkezik.
ezek a markerek segítenek az orvosoknak nemcsak annak azonosításában, hogy mely betegek haladhatnak a legnagyobb valószínűséggel, hanem azt is, hogy a terápia mely formája működhet a legjobban. “Ezek közül a kockázati jellemzők közül néhány idővel változik, és különböző ügynökökre reagálva” – mondja Siddiqi. “Tehát mielőtt a beteg elkezdi a kezelést, átkapcsolja a gyógyszereket vagy új kezelést folytat, újra ellenőriznie kell a prognosztikai markereket.”
amikor a várakozás véget ér, a legjobb kezdeti kezelés a beteg életkorától, orvosi kérdéseitől, a kezelés okától és a személyes preferenciáktól függ. Egyes betegek inkább az orális gyógyszert részesítik előnyben az infúziókkal szemben, mások el akarják kerülni az egész életen át tartó terápiát, mások pedig alacsony toleranciát mutatnak a mellékhatásokkal szemben. “Tehát kiválaszthatjuk és kiválaszthatjuk a kezeléseket, figyelembe véve ezeket a különböző lehetőségeket” – mondja Allan.
amikor Dolinger ideje elérkezett, teljes munkaidőben dolgozott a leukémia & Lymphoma Társaság vezető kampánymenedzsereként. Elkezdte kutatni a klinikai vizsgálatokat, és orvosa útmutatásával beiratkozott egy három gyógyszeres kísérletbe az Ohio Állami Egyetemen, amely gazyva, Imbruvica és Venclexta vizsgálatát végezte. “Ez volt az egyik első klinikai vizsgálat, amelynek végleges megállási pontja: 16 hónap” – mondja Dolinger. “Azt mondtam a gyerekeknek, hogy más állapotban fogok kezelést kapni, és visszajövök, és jobban leszek — és ez az, amit igazán hittem.”
de a kezelési térbe való behatolása kínzó volt. A legtöbb beteghez hasonlóan Dolingernek is infúziós reakciója volt a Gazyva első adagja után. Mivel a rákos sejtek tömegesen elpusztulnak, a betegek gyakran émelygést, influenzaszerű tüneteket és szorító érzést tapasztalnak a mellkasban. Az első kezelés éjszakáján Dolinger a hotelszobájában izzadtságban, lázban és fájdalomban ébredt. “Egyenesen az ER-hez mentem” – mondja. “Jelentős májkárosodásom volt a kezelés miatt,ezért megfigyelésre tartottak. Aztán szeptikus lettem, és az egyik tüdőm összeesett.”
Dolinger felépült a reakcióból, felfedezte, hogy fehérvérsejtszáma a normál tartományba esett, és folytatta a kísérletet. Hat hónappal az első kezelés után a csontvelő biopszia nem mutatott betegséget a rendszerében — sejtjeinek 90% – a CLL pozitív volt a vizsgálat kezdetén. Befejezte a 16 hónapos próbát. A vizsgálat után fenntartotta MRD-negatív állapotát, de súlyos mellékhatásokat tapasztalt, a fertőzésektől kezdve a mellékvese elégtelenségig, amely egy teljes évig tartott. “Most kezdem újra normálisnak érezni magam” – mondja.
nagy kérdőjel
minden CLL-ben szenvedő betegnek más a betegség pályája. Néhány beteg évtizedekig figyel és vár. Mások kezdeti kemoterápiás kezelést vagy célzott kezelést kapnak, és a végtelenségig remisszióba kerülnek. De a tipikus CLL-tanfolyam magában foglalja a betegségmentes remisszió időszakát, amelyet a kezelés tarkít.
nem számít, melyik táborba esnek a betegek, a hosszú távú eredményekre vonatkozó adatok hiányoznak. “Néhány ilyen új szer, mint az Imbruvica, csak 2010 óta létezik, így nem tudjuk, milyen hatásai vannak a hosszú távú, folyamatos kezelésnek”-mondja Allan. “Ráadásul sok ilyen terápiát határozatlan ideig használnak, mindaddig, amíg hatékonyak. Évente több mint 100 000 dollár költséggel ez rendkívül drága.”
még akkor is, ha a kezelés működik, a betegek gyakran visszaesnek. Amikor ez megtörténik, a kiméra antigén receptor (CAR)-T-sejtterápia lehet egy lehetőség. Ezzel a terápiával az orvosok eltávolítják az ember
T-sejtjeit, újratervezik őket, hogy felismerjék a CD19 nevű CLL-specifikus fehérjét, és visszahelyezzék a betegbe, hogy segítsenek a rákos sejtek elleni küzdelemben. De ellentétben az egész életen át tartó célzott terápiával, a CAR-T-sejt terápia egyszeri kezelés — amely valószínűleg továbbra is tesztelésre kerül, és tovább emelkedik a kezelési láncban.
” meghökkentő eredmények születtek erősen refrakter betegeknél, akiknek nincs más lehetőségük. Néhány beteg sok évvel ezelőtt van, testükben nincs kimutatható betegség ” – mondja Allan. A legnagyobb probléma: a betegek mindössze 25-35% – a tartós remissziót ér el, vagy ésszerű ideig nincs rák jele.
még ezek a számok kezdenek eltolódni. A City Of Hope-ban Siddiqi csapata 23 refrakter CLL-ben szenvedő beteget követett átlagosan kilenc hónapon keresztül, és felfedezte, hogy több mint 80% – uk teljes remissziót ért el körülbelül 45% – kal teljes remisszióval, és körülbelül 70% – uk MRD-negatív eredményt ért el a vérükben és a csontvelőben biopsziák a CAR-T-sejtek befogadását követő egy hónapon belül. Ezek az eredmények tartósak voltak a három -, hat-és kilenc hónapos követés során, és három beteget már több mint egy éve követtek relapszus nélkül. “Most azt vizsgáljuk, hogy a CAR-T-sejtterápia és az Imbruvica kombinálása még jobb válaszokat eredményezhet-e” – mondja Siddiqi.
közben az olyan emberek, mint Dolinger és Evans, úgy érzik, mintha orosz rulettet játszanának. Dolinger tárgyalása 2018 februárjában zárult le, és azóta az immunrendszerének megerősítésére összpontosít. Evans majdnem 14 hónapja az Imbruvica/Venclexta kezelést kapja, vérmarkerei a normál tartományban maradnak. “De mindig egy lépéssel előre nézek, csak arra az esetre, ha újra visszaesnék” – mondja.
a tudósok egyre inkább úgy vélik, hogy van ok a reményre. Bár ezek az újabb, erősebb szerek még nem ismertek gyógyító hatásúak, a refrakter CLL-ben szenvedő betegek száma csökkenni kezd. “Még mindig vannak olyan betegek, akik még az újabb szerekkel szemben is rezisztenciát mutatnak, de a CLL-betegek egyre kisebb hányadát teszik ki” – mondja Porter.
az új és jobb terápiák bevezetésével a CLL lassan átalakul az egész életen át tartó kezelést igénylő krónikus betegségből olyan rákká, amelyet az orvosok felszámolhatnak. “Nem tudjuk, hogy még ott vagyunk-e, de azt hiszem, elkezdhetünk gondolkodni a potenciálisan gyógyításán” – mondja Porter.
az olyan emberek, mint Evans és Dolinger, kiállnak az ügyért, részt vesznek a klinikai kísérletekben, növelik a tudatosságot az új terápiákkal kapcsolatban, és még pénzt is gyűjtenek a kutatás előmozdítására a gyógymód felé. A kezelés 2008-as megkezdése óta Evans segíti az újonnan diagnosztizált és refrakter betegségben szenvedő betegeket a támogató csoportban. A CLL társasággal végzett munkája révén Evans több mint 31 CLL-specifikus támogató csoport fejezetet hozott létre az Egyesült Államokban. kettő Kanadában. “A támogató csoportok segítőinek képzése számomra olyan, mint egy második karrier” – mondja.
munkája révén a leukémia & Lymphoma Society, Dolinger is van egy karrier a CLL világban. Számára arról szól, hogy cselekedjen, ahelyett, hogy a pálya szélén ülne — és ez Családi ügy lett. “A fiaim együttesen 60 000 dollárt gyűjtöttek a CLL kutatására” – mondja. “Ez a módja annak, hogy tegyenek valamit, hogy segítsenek anyának.”