a krónikus hiperglikémia patogenezise: a reduktív stressztől az oxidatív stresszig

absztrakt

a krónikus túlzott táplálkozás krónikus hiperglikémiát hoz létre, amely fokozatosan indukálhatja az inzulinrezisztenciát és az inzulinszekréció károsodását. Ezeket a rendellenességeket, ha nem avatkoznak be, végül az őszinte cukorbetegség megjelenése követi. Ennek a krónikus patogén folyamatnak a mechanizmusai összetettek, de felvetették, hogy magában foglalja a reaktív oxigénfajok (ROS) termelését és az oxidatív stresszt. Ebben az áttekintésben, kiemelem annak bizonyítékát, hogy a NADH mitokondriális elektrontranszport láncon keresztüli túlfluxációja által okozott reduktív stressz az oxidatív stressz forrása, amely azon létesítményeken alapul, hogy az I. mitokondriális komplex által végzett NADH-újrahasznosítás több elektronszivárgáshoz és így több ROS-termeléshez vezet. Mind a NADH, mind a ROS emelkedett szintje gátolhatja, illetve inaktiválhatja a gliceraldehid-3-foszfát-dehidrogenázt (GAPDH), ami a glikolitikus út elzáródását, valamint a glicerin-3-foszpát és korábbi metabolitjainak felhalmozódását eredményezi az út mentén. Ez a felhalmozódás indítja el az összes olyan alternatív glükóz metabolikus utat, mint a poliol útvonal és a fejlett glikációs utak, amelyek egyébként euglikémiás körülmények között jelentéktelenek és jelentéktelenek. Fontos, hogy ezek az alternatív utak ROS termeléshez vezetnek, ezáltal súlyosbítva a celluláris oxidatív stresszt. Ezért a reduktív stressz, amelyet oxidatív stressz követ, a hiperglikémia által kiváltott metabolikus szindróma fő mechanizmusát tartalmazza.

1. Bevezetés

a 2-es típusú cukorbetegség általában túl tápláló betegség . Ezt az inzulinrezisztencia és az inzulinszekréció károsodása okozza, amelyet fokozatosan és főként a magas vércukorszint okoz más tényezőkkel együtt, mint például az elhízás, az öregedés, a genetikai hajlam és a fizikai inaktivitás . A tartós túlzott táplálkozás állandó magas vércukorszintet hoz létre , amely mérgező a makrovaszkuláris és a mikrovaszkuláris rendszerekre, a glukotoxicitásnak nevezett hatás . Míg úgy gondolják, hogy az oxidatív stressz hozzájárul a glukotoxicitás patogeneziséhez a cukorbetegség és a diabéteszes szövődmények kialakulása során, a magas vércukorszint által generált túlzott NADH miatti reduktív stressz kevesebb figyelmet vonzott. Ebben az áttekintésben a NADH termelés és újrahasznosítás mechanizmusainak követésével rámutatok arra, hogy a reduktív stressz, amelyet az oxidatív stressz követ, magában foglalja a krónikus hiperglikémia alapvető patogén mechanizmusait a cukorbetegség és a diabéteszes szövődmények kialakulásában.

2. Euglikémia

a 100 mg/dL alatti normál vércukorszintet szorosan fenntartják, szabályozzák és az összes szövet glükózfelvételének és a máj glükózszintézisének sebességével, valamint a vese által kisebb mértékben érik el . A szervezet teljes glükózszintjének körülbelül 75%-át az inzulinérzékeny szövetek fogyasztják, beleértve az agyat, a vörösvérsejteket, a májat és a bélrendszert, míg a többit az inzulinérzékeny szövetek, beleértve az izmokat is . Posztprandiálisan a vércukorszint gyors növekedése stimulálja az inzulin szekrécióját, ami a vér inzulin koncentrációjának átmeneti növekedését eredményezi, amelyet hiperinsulinémiának neveznek. Mind a glükóz, mind az inzulin vérkoncentrációjának emelkedése koordináltan gátolja a máj glükóztermelését, és elősegíti az inzulinérzékeny szövetek glükózfelvételét . Ezért az euglikémia szigorúan fennmarad, ami nagymértékben függ nemcsak a megfelelő inzulinszekréciótól a sejtekből a táplálkozási stimuláció után, hanem az inzulin hatásától a májban és a perifériás szövetekben is .

3. NADH és reduktív stressz

a glükóz aerob lebontásából származó elektronok elsősorban NADH-ban tárolódnak oxigén redukció és ATP termelés céljából. Ezért a NADH redukáló vegyület, amelynek túlzott mennyisége reduktív stresszt okozhat . A NADH túltermelése vagy a NAD + hiánya indukálhatja a NADH felhalmozódását, ami a NADH és a NAD+ közötti egyensúlyhiányhoz vezet, és pszeudohipoxia néven ismert állapotot hoz létre . Ez egy olyan állapot, amely alatt az oxigént nem lehet hatékonyan fogyasztani. Ez metabolikus stresszt vagy metabolikus szindrómát okozna, mivel gyakran fordul elő cukorbetegségben . Meg kell jegyezni, hogy a GSH és a NADPH felhalmozódása , amely szorosan kapcsolódik a NADH anyagcseréhez, szintén reduktív stresszt okozhat . Mivel a mitokondriális komplex I a fő enzim, amely felelős a NADH újrahasznosításáért ,az I komplex funkció károsodása így NADH felhalmozódást és reduktív stresszt indukálhat, amely összekapcsolható az inzulin felszabadulásának gátlásával.

4. Hiperglikémia, emelkedett NADH szint és mitokondriális Elektronnyomás

a glikolitikus út a szervezet glükózszintjének közel 80-90% – át bontja le, míg a pentóz-foszfát út fiziológiai állapotban a fennmaradó 10-20% – ot fogyasztja . Hiperglikémiás állapotban több glükóz áramlik át a glikolitikus úton, amely több piruvátot és acetil-CoA-t termel, ami több NADH-termeléshez vezet. Mivel a NADH egy elektronhordozó, a felesleges mennyisége elektronnyomást okoz a mitokondriális elektrontranszport láncon . Ez különösen igaz a hepatocyták és a hasnyálmirigy-sejtek esetében, mivel a glükokináz (hexokináz D) egy ellátás-vezérelt enzim , és ezt az enzimet nem gátolja a glükóz-6-foszfát (G6P) . Ezért minél több glükóz, annál több G6P termelődik, amely glikolízissel és Krebs-ciklussal bomlik le, ami nagyobb NADH-termeléshez vezet. Az 1. ábra bemutatja azokat a főbb hagyományos útvonalakat, amelyek több NADH-t generálhatnak, amikor a glükokinázt glükóz foszforilálására használják a glükóz lebontására olyan szövetekben, mint a hasnyálmirigy és a máj .

ábra 1

a hagyományos utak, amelyek NADH-t generálnak a glükóz glikolízissel és a Krebs-ciklussal történő lebontásával. A NADH/NAD+ újrahasznosításban részt vevő enzimeket mutatjuk be. * A DLDH a dihidrolipoamid-dehidrogenáz rövidítése, és az egyes enzimkomplexek azon összetevője, amely a NADH-t a NAD+ – ból ténylegesen előállítja .

5. NADH által kiváltott Elektronnyomás és mitokondriális szuperoxid termelés

a túltermelt NADH által kiváltott elektronnyomás súlyos terhet ró az I mitokondriális komplexre, amely a NADH újrahasznosításának fő helyszíne (2.ábra). Ebben az állapotban a complex I képes arra, hogy több NADH-t oxidáljon NAD+ – ra, megkísérelve javítani a pszeudohipoxiás állapotot. Az I komplexen keresztüli NADH-fluxus velejárója , hogy több szuperoxid is létrejön, ha az I komplex több NADH-t oxidál, mivel ez a komplex is részt vesz protonpumpálás, ami az elektronszivárgás arányos növekedéséhez vezet, amely részben csökkenti az oxigént szuperoxid előállításához . Ez a forgatókönyv rosszabbodhat pszeudohipoxiás körülmények között, mivel kevesebb NAD+ áll rendelkezésre az elektronok oxigénbe szállításához, így több oxigén áll rendelkezésre az I. és III .komplexből kiszivárgott elektronok részleges redukciójához, ez utóbbi szintén részt vesz a protonpumpálásban. Meg kell jegyezni, hogy a komplex II és a dihidrolipoamid-dehidrogenáz szintén szuperoxidot termelhet .

ábra 2

NADH oxidáció I komplex által az elektrontranszport láncban. A NADH-ból származó elektronok Coq-n és citokróm c-n keresztül jutnak el a molekuláris oxigénhez. Ez a folyamat magában foglalja a protonpumpálást, amely szorosan kapcsolódik a szuperoxid-termeléshez. A protongradiens által vezérelt v komplex ATP szintézise szintén látható.

6. Szuperoxid és oxidatív stressz

a szuperoxid az összes reaktív oxigénfajta prekurzora, amely magas szinten oxidatív stresszt okozhat . Mint megállapítást nyert, a szuperoxid szuperoxid-diszmutázzal hidrogén-peroxiddá alakítható; a hidrogén-peroxid ezután fémionok által hidroxilgyökké alakítható. Időközben a szuperoxid nitrogén-monoxiddal is reagálhat peroxinitrit (ONOO−) előállítására . Mindezek a reaktív Fajok fehérjék, lipidek és DNS oxidációját okozhatják . Következésképpen az oxidatív stressz állapota a magas NADH szint miatt teljesen kialakult, elérve a reduktív stressztől az oxidatív stresszig való átmenetet . Ezért a reduktív stressz nem az oxidatív stressz fordítottja; valójában oxidatív stresszhez vezet .

7. A Glicerinaldehid-3-foszfát-dehidrogenáz gátlása és az alternatív glükóz metabolikus útvonalak

amint azt fentebb tárgyaltuk, a NADH túlkínálata a mitokondriális szuperoxid és a ROS egyéb formáinak túltermeléséhez vezethet. Ezek a ROS ezután ronthatja a glicerinaldehid 3-foszfát-dehidrogenáz (GAPDH) aktivitását, amely nagyon érzékeny az oxidatív módosításokra az aktív központjában lévő redox-érzékeny cisztein maradék miatt . Ezenkívül a magas NADH szint is gátolná a GAPDH aktivitást . Az ilyen károsodások együttesen csökkentenék a glükóz metabolizmus hatékonyságát a glikolízis és a Krebs-ciklus révén, ami a gliceraldehid-3-foszfát (G3P) felhalmozódását indukálná. Ezért az összes fenti Köztes terméket, beleértve a G3P-t is, olyan útvonalakon kell elhelyezni, amelyek elágaznak a glikolitikus útvonalaktól (3 .ábra).

ábra 3

az elágazási utak, amelyek a felesleges glükóz ártalmatlanítására aktiválódnak, amikor a gliceraldehid-3-foszfát-dehidrogenázt (GAPDH) az ROS inaktiválja. Ez az öt alternatív út a 2. ábrán látható elektrontranszport lánc mellett a ROS termeléshez kapcsolódik, ezáltal tovább súlyosbítva az oxidatív stresszt. A beillesztés a poliol útvonalat mutatja. A szürke terület útvonalai már nem képesek hatékonyan lebontani a glükózt, amikor a GAPDH-t inaktiválják poszttranszlációs módosítások.

8. Az elágazási útvonalak és az oxidatív stressz

öt olyan útvonal létezik, amely krónikus hiperglikémiás körülmények között elágazhat a glikolitikus útról (3.ábra). Ezek az utak normoglikémiás körülmények között jelentéktelenek és jelentéktelenek a glükóz metabolizmusában, de a magas szintű glükóz fluxusának fő útjává válhatnak. Amint azt az alábbiakban tárgyaljuk, mind az öt út összefügg a ROS termelésével, az oxidatív stresszel, valamint a cukorbetegség és a diabéteszes szövődmények patogenezisével .

8.1. A poliol útvonal

ha a vércukorszint magas, a sejtek metabolikus útjai megváltoznak, ami általában káros hatásokhoz vezet . A hiperglikémiára reagálva aktiválódó fő út a poliol út, amelyben a glükózt az aldóz-reduktáz szorbitot képez, majd a képződött szorbitot szorbit-dehidrogenáz alakítja fruktózzá. Ez az út, amint azt a 3.ábra mutatja (Inset), a NADPH-t NADH-vá alakítja kétlépcsős reakcióval, és redox egyensúlyhiányhoz vezet a NADH és a NAD+között. Mivel a NAD+/NADH aránya csökken a NADH-tartalom növekedése miatt, reduktív stressz következhet be. Mivel az aldóz-reduktáz glükózszintje nagyon magas, csak magas glükózszinttel aktiválható. Ezért ezt az enzimet ellátás-vezérelt enzimnek is lehet tekinteni . Hiperglikémiás körülmények között a poliol útvonal becslések szerint a test glükózjának több mint 30% – át hasznosítja . Ezért ez az út is jelentősen hozzájárulhat a reduktív stresszhez, és úgy gondolják, hogy fontos szerepet játszik a diabéteszes szövődmények patogenezisében .

ezenkívül a poliol útvonal első reakciójában (3.ábra beillesztése) NADPH-t fogyasztanak, és amikor a NADPH szintje alacsonyabb, akkor a glutation (GSH) redukált formája is. A glutation-reduktáznak ugyanis NADPH-ra van szüksége a GSH regenerálásához a GSSG-ből (a glutation oxidált formája) . Ahogy a GSH szint csökken, a sejtek antioxidáns kapacitása veszélybe kerülhet, ami a reaktív oxigénfajok emelkedett szintjét eredményezi, amelyek megtámadhatják a makromolekulákat és oxidatív károsodást okozhatnak . Ezért a poliol út az oxidatív stressz forrása is . Azt is ki kell emelni, hogy a poliol út aktiválása cserébe tovább csökkenti a glükózfogyasztást a glikolitikus úton, mivel a szorbit-dehidrogenáz versenyez a GAPDH-val a NAD+ – ért . Továbbá, mivel a nitrogén-monoxid-szintáz a NADPH-t is használja kofaktorként, a NADPH alacsonyabb szintje a nitrogén-monoxid termelés csökkenéséhez vezethet, ezáltal megkönnyítve az érszűkületet és a vérlemezke-aggregációt .

8.2. A hexózamin útvonal

ez az út elágazik a fruktóz-6-foszfáttól a glikolitikus úton. A fruktóz-6-foszfát a glutamin-fruktóz-6-P amidotranszferáz (GFAT) enzim szubsztrátja, amely ennek az útnak a sebességkorlátozó enzimje. A GFAT glükózamin 6-P-t állít elő a fruktóz 6-P-ből, és az előbbi tovább alakul UDP-N-acetil-glükózaminná, amely a specifikus O-GlcNAc transzferáz szubsztrátja, amely a fehérjék poszttranszlációs módosításait katalizálja az O-GlcNAc-on keresztül a szerin és treonin maradékokon . Kimutatták, hogy a megnövekedett glükózáramlás ezen az úton szerepet játszik a ROS generációban és az oxidatív stresszben, és szerepet játszik a diabéteszes szövődményekben .

8.3. A Protein-Kináz C Aktivációs Útvonal

Fruktóz 1:A 6-biszfoszfát dihidroxi-aceton-foszfátot és glicerinaldehid-3-foszfátot képezhet, az előbbi pedig könnyen izomerizálható glicerinaldehid-3-foszfáttá a trióz-foszfát-izomeráz hatására. A glicerinaldehid-3-foszfát felhalmozódása növelheti a diacil-glicerin szintézisét, amely a protein-kináz C (PKC) aktivátora. Ismert, hogy a PKC aktiváció szerepet játszik a TGF-1, az endothelin-1, az NF-B és a vaszkuláris endothel növekedési faktor tartalmának emelésében, és ismert, hogy a NADPH-oxidáz ros-termelését indukálja, amely a molekuláris oxigén egy elektron redukcióját katalizálja szuperoxiddá . Mechanikusan megállapítást nyert, hogy a PKC aktiválja a NADPH-oxidázt az alegység foszforilezésével, kiváltva ennek az alegységnek a citoszolból a membránba történő transzlokációját, amelynek során más komponensekkel összeállva aktív NADPH-oxidázt képez, amely képes szuperoxidot előállítani oxigénből . A PKC aktiváció inzulinrezisztenciát is indukálhat az Akt-függő nitrogén-monoxid-szintáz funkció gátlásával .

8.4. Fejlett glikációs végtermékek (Age)

a poliol útvonalon kívül ezt az utat is úgy gondolták, hogy az oxidatív stressz egyik fő mechanizmusa hiperglikémiás állapotban . A magas glükózszint indukálhatja a metil-glioxál képződését gliceraldehid-3-foszfátból, ha a GAPDH funkció károsodott. A metil-glioxál a fehérjéken lévő aminocsoportok glikációjával módosíthatja a fehérjéket . Az egyik fő termék a glikált hemoglobin (HbA1c), amelyet a cukorbetegség biomarkereként használtak . Ezért ez a nemenzimatikus folyamat nagymértékben ronthatja a fehérje működését. Ezen túlmenően ez a glikációs út ismert, hogy felszabadítja a ROS-t és szabályozza a sejtfelszíni receptor expresszióját az AGEs számára, ami az NF-B jelátviteli út aktiválódásához és krónikus gyulladáshoz vezet .

8.5. A Glicerinaldehid Autoxidációs út

ez az út a glicerinaldehid-3-foszfáttól is elágazik a glikolitikus úton. A gliceraldehid-3-foszfát fruktózból képződik 1:6-biszfospát az aldóz enzim által. Bizonyos körülmények között a glicerinaldehid-3-foszfát autoxidáción megy keresztül , amely folyamat hidrogén-peroxidot és ketoaldehideket generálhat diabetes mellitusban .

9. Oxidatív stressz, cukorbetegség és diabéteszes szövődmények

mint fentebb tárgyaltuk, a ROS és az oxidatív stressz minden forrása a magas vércukorszintre és a NADH túltermelésre vezethető vissza. Ezért a krónikus hiperglikémia elkerülhetetlenül krónikus reduktív stresszt okozna, amely oxidatív stresszhez vezet. Mivel a Ros termelés a fent leírt utak közös jellemzője, a krónikus oxidatív stressz minden bizonnyal központi szerepet játszik a cukorbetegség és a diabéteszes szövődmények kialakulásában . Valójában arról számoltak be , hogy a ROS inzulinrezisztenciát indukálhat , károsíthatja az inzulinszintézist és károsíthatja a béta-sejtek inzulinszekrécióját . Ezenkívül kimutatták, hogy az oxidatív stressz biomarkerei megnövekedtek azoknál az egyéneknél, akik inzulinrezisztenciát vagy inzulinszekréciós károsodást mutatnak, ami pozitív összefüggést mutat az oxidatív stressz és az inzulinrezisztencia és az inzulinszekréció károsodása között. Sőt, számos tanulmány azt is megállapította, hogy az ROS részt vesz a diabéteszes szövődmények etiológiájában, beleértve a retinopathiát, a neuropathiát, a kardiomiopátiát és a nephropathiát . Tekintettel arra, hogy az oxidatív stressz NADH által kiváltott reduktív stresszből származik, a hiperglikémia által kiváltott reduktív stressz enyhítése potenciális terápiás megközelítéseket kínálhat a cukorbetegség és a diabéteszes szövődmények kialakulásának megelőzésére.

10. Következtetés

a tartósan magas vércukorszint nagyon mérgező . Nemcsak inzulinrezisztenciát indukál, hanem a hasnyálmirigy-sejtek inzulinszekrécióját is rontja. Idővel a hiperglikémia káros hatással lesz a makrovaszkuláris és mikrovaszkuláris rendszerekre . A 4. ábra vázlatosan összefoglalja az ebben a felülvizsgálatban tárgyalt útvonalakat és patogén szerepüket a krónikus hiperglikémiában NADH, ROS és oxidatív stressz révén. Mivel a hiperglikémia az acetil-CoA túlzott termelését eredményezi, amely a Krebs-ciklusba táplálkozik, feleslegessé téve a NADH-t, a mitokondriális elektrontranszport lánc tehát nagy elektronnyomás alatt van . Ezért a túltermelt NADH mitokondriumok általi oxidációja elkerülhetetlenül több szuperoxid és így több ROS termeléséhez vezet, ami viszont megtámadhatja és inaktiválhatja a GAPDH-t. Ez kiváltja a glikolitikus metabolitok felhalmozódását a glicerinaldehid-3-foszfát előtt, és aktiválja az alternatív glükóz ártalmatlanítási útvonalakat, amelyek mind kapcsolódnak a ROS-termeléshez, és ezáltal növeli az oxidatív stressz nagyságát . Ezért a reduktív stressz, amelyet oxidatív stressz követ, krónikus hiperglikémiás körülmények között szolgálhat a glükotoxicitás fő mechanizmusaként. A mitokondriumok NADH-oxidációjának növekedése a ROS-termelés kísérő növekedése nélkül potenciális terápiás megközelítés lehet a cukorbetegség és a diabéteszes szövődmények esetén.

ábra 4

a hiperglikémia a NADH és a mitokondriális ROS túltermelését indukálja, amelyek gátolják a GAPDH aktivitást. Ez a gátlás aktiválja az alternatív glükóz metabolikus útvonalakat, amelyek tovább termelik a glukotoxicitásban részt vevő ros-t, amely felelős a cukorbetegség és a diabéteszes szövődmények kialakulásáért. Stb: elektrontranszport lánc.

összeférhetetlenség

a szerző kijelenti, hogy e cikk közzétételét illetően nincs összeférhetetlenség.

elismerés

Liang-Jun Yan-t részben a National Institute of Neurological Disorders and Stroke (R01ns079792) támogatja.