a citomegalovírus fertőzés és betegség definíciói transzplantált betegeknél

absztrakt

a citomegalovírus (CMV) fertőzés és betegség a transzplantált betegek morbiditásának és mortalitásának fontos okai. A klinikai vizsgálatokban a CMV következetes jelentésének kialakítása céljából kidolgozták és közzétették a CMV fertőzés és betegség definícióit. Ez a tanulmány a CMV definícióinak frissítésére törekszik a diagnosztikai technikák legújabb fejleményei alapján, valamint ezekhez a definíciókhoz hozzá kell adni a CMV által okozott közvetett hatások fogalmát.

az elmúlt évtizedben jelentős előrelépések történtek a cytomegalovírus (CMV) fertőzés és betegség kezelésében. Ezeket az előrelépéseket a vírus kimutatására szolgáló új diagnosztikai technikák kifejlesztése és a vírusellenes szerek prospektív klinikai vizsgálatainak elvégzése tette lehetővé. Ezen előrelépések fejlődésének korai szakaszában nyilvánvaló volt, hogy hasznos lenne, ha ezekben a vizsgálatokban a fontos fogalmak hasonló definícióit lehetne használni a különböző kísérletek eredményeinek összehasonlítására. Ezért a CMV-definíciók első sorozatát kidolgozták és közzétették a 4 .nemzetközi CMV-konferencia Párizsban 1993-ban. Ezeket a definíciókat frissítették az 5. Nemzetközi CMV konferencián Stockholmban 1995 – ben, és azóta számos publikált tanulmányban használják.

1995 óta azonban számos új fejlesztés történt a diagnosztikai technológiákban, és új fogalmakat ismertek el, mint például a CMV közvetett hatásai. Ezért e jelentés célja a CMV közzétett meghatározásainak frissítése és bővítése, figyelembe véve a jelenlegi ismereteket. A definíciókat elsősorban transzplantációs recipiensekre történő alkalmazásra fejlesztették ki, de alkalmazhatók más immunhiányos egyénekre is. Elismerjük, hogy ezek a Meghatározások részben alkalmatlanok a HIV-fertőzött betegek számára történő alkalmazásra.

közvetlen hatások

CMV fertőzés

a”CMV fertőzés” meghatározása a CMV vírus izolálása vagy vírusfehérjék vagy nukleinsav kimutatása bármely testfolyadékban vagy szövetmintában. Ajánlott mind a vizsgált minták forrását (pl. plazma, szérum, teljes vér, perifériás vér leukociták, CSF, vizelet vagy szövet), mind az alkalmazott diagnosztikai módszert egyértelműen leírni.

CMV kimutatás a vérben

a CMV vérben történő kimutatásának számos specifikus meghatározása ajánlott.

virémia. A” Viremia ” a CMV tenyésztéssel történő izolálása, amely standard vagy héj injekciós üveg technikák alkalmazásával jár.

Antigenémia. Az “antigenémia” a CMV pp65 kimutatása leukocitákban.

DNAemia. A” DNAemia ” meghatározása a DNS kimutatása plazma, teljes vér és izolált perifériás vér leukociták mintáiban vagy buffy-coat mintákban. Számos technika áll rendelkezésre a DNAemia kimutatására, beleértve a PCR-alapú technikákat, a hibrid befogást és az elágazó láncú DNS-elemzést. A tesztek lehetnek kvalitatívak vagy kvantitatívak. A mennyiségi vizsgálatok esetében meg kell határozni a mennyiségi meghatározáshoz használt technikát. Javasoljuk, hogy a vírusterhelés mérésére valódi kvantitatív, nem pedig szemikvantitatív technikákat alkalmazzanak.

RNAemia. Az” RNAemia ” meghatározása az RNS kimutatása (például nukleinsavszekvencia—alapú amplifikáció vagy nem kereskedelmi célú reverz transzkriptáz–PCR) plazma, teljes vér vagy izolált perifériás vér leukociták mintáiban vagy buffy-coat mintákban.

elsődleges CMV-fertőzés

az”elsődleges CMV-fertőzés” meghatározása a CMV-fertőzés kimutatása egy olyan egyénnél, akiről korábban megállapították, hogy CMV szeronegatív. A De novo-specifikus antitestek megjelenése szeronegatív betegben szintén elfogadható lehet a CMV diagnosztizálására, feltéve, hogy az antitestek immunglobulin vagy vérkészítmények útján történő passzív átvitele kizárható.

visszatérő fertőzés

a”visszatérő fertőzés” a CMV-fertőzés új kimutatása olyan betegben, akinek korábban dokumentált fertőzése volt, és akinél az aktív megfigyelés során legalább 4 hétig nem észleltek vírust. A visszatérő fertőzés a látens vírus (endogén) vagy az újrafertőzés (exogén) reaktivációjából származhat.

újrafertőződés. Az “újrafertőzés” egy CMV törzs kimutatása, amely különbözik attól a törzstől, amely a beteg eredeti fertőzésének oka volt. Azokban az esetekben, amikor a fertőzés 2 különböző alkalommal bizonyítható, az újrafertőzés dokumentálható a vírusgenom specifikus régióinak szekvenálásával vagy különféle molekuláris technikák alkalmazásával, amelyek megvizsgálják az ismert polimorf géneket. Az újrafertőzést akkor diagnosztizálják, ha a 2 törzs megkülönböztethető. Újrafertőzésre akkor is lehet következtetni, ha a beteg új immunválaszokat fejleszt ki az ismert polimorf epitópokra; a passzív antitest interferenciáját azonban ki kell zárni.

újraaktiválás. A reaktivációt akkor feltételezzük, ha a 2 törzseket megkülönböztethetetlennek találják a vírusgenom specifikus régióinak szekvenálásával vagy különféle molekuláris technikák alkalmazásával, amelyek megvizsgálják az ismert polimorf géneket.

CMV End-Organ Disease

egy általános probléma magában foglalja, hogyan kell jelenteni a kopatogéneket a CMV-vel együtt. Az egyes kórokozók relatív jelentőségét gyakran nehéz felmérni, ezért fontos, hogy a kopatogének jelenlétét egyértelműen jelentsék.

Pneumonia. A “CMV pneumoniát” a tüdőbetegség jeleinek és/vagy tüneteinek jelenléte határozza meg, kombinálva a CMV kimutatásával a bronchoalveoláris mosófolyadékban vagy a tüdőszövet-mintákban. A CMV kimutatását vírusizolációval, kórszövettani vizsgálattal, immunhisztokémiai elemzéssel vagy in situ hibridizációval kell elvégezni. A CMV kimutatása önmagában PCR-rel túl érzékeny lehet a CMV tüdőgyulladás diagnosztizálására, ezért nem elegendő erre a célra. Gombás kopatogének, például Aspergillus fajok jelenléte az Aspergillus tüdőgyulladásra jellemző radiológiai jelekkel együtt (pl., halo jel vagy félhold jel) gombás tüdőgyulladást jelez, nem pedig CMV tüdőgyulladást.

gyomor-bélrendszeri betegség. A “CMV gastrointestinalis betegség” meghatározása a felső vagy alsó gasztrointesztinális traktus klinikai tüneteinek kombinációjának azonosításával, a makroszkopikus nyálkahártya elváltozások endoszkópián, valamint a CMV fertőzés kimutatása (tenyésztéssel, kórszövettani vizsgálatokkal, immunhisztokémiai elemzéssel vagy in situ hibridizációval) egy gastrointestinalis traktus biopsziás mintájában. A CMV kimutatása PCR-rel önmagában nem elegendő a CMV gastrointestinalis betegség diagnosztizálásához. A béltraktust érintő CMV-betegségben szenvedő betegek általában nyálkahártya-rendellenességekkel rendelkeznek, amelyeket az endoszkópos láthat, de ezeknek a sérüléseknek a megjelenése finom. Az endoszkópos elváltozások spektruma változó, és a foltos erythemától, az exudátumoktól és a mikroerózióktól a diffúz ödémás nyálkahártyáig, a többszörös nyálkahártya-eróziókig, a mély fekélyekig és a pszeudotumorokig terjed. A CMV diagnosztikai hozama magasabb, ha a nyálkahártya rendellenességeit tanulmányozzák. Ha a CMV-t normál nyálkahártyában észlelik a CMV-fertőzésre jellemző elváltozásokkal összhangban, ez CMV-ként elfogadható gyomor-bélrendszeri betegség.

Hepatitis. A “CMV hepatitis” meghatározása a májfunkciós vizsgálatok során megemelkedett bilirubin-és/vagy enzimszintek, a hepatitis egyéb dokumentált okának hiánya, valamint a CMV-fertőzés kimutatása (tenyésztéssel, pszichopatológiai vizsgálatokkal, immunhisztokémiai elemzéssel vagy in situ hibridizációval) májbiopsziás mintában. A CMV kimutatása PCR-rel önmagában nem elegendő a CMV hepatitis diagnosztizálásához, mivel átmeneti virémia jelenlétére utalhat. Szükséges a CMV dokumentálása (azaz immunhisztokémiai elemzéssel) a májszövetben. Más kórokozók, például a hepatitis C vírus jelen lehetnek a CMV hepatitis diagnózisának kizárása nélkül.

központi idegrendszeri betegség. A” központi idegrendszeri betegséget ” a központi idegrendszeri tünetek azonosítása határozza meg a CMV kimutatásával együtt CSF mintákban, tenyésztéssel vagy PCR-rel, vagy agyi biopsziás mintákban, tenyésztéssel, hisztopatológiai teszteléssel, immunhisztokémiai elemzéssel vagy in situ hibridizációval.

Retinitis. A CMV retinitisre jellemző elváltozásokat szemésznek kell megerősítenie.

Nephritis. A “CMV nephritis” meghatározható a CMV-fertőzés kimutatásával (tenyésztéssel, immunhisztokémiai elemzéssel vagy in situ hibridizációval), valamint a CMV-fertőzés szövettani jellemzőinek azonosításával vesebiopsziás mintában, amelyet veseműködési zavarban szenvedő betegtől nyertek. A CMV kimutatása PCR-rel önmagában nem elegendő a CMV nephritis diagnosztizálásához. Ezenkívül a CMV kimutatása a veseműködési zavarban szenvedő beteg vizeletében nem felel meg a CMV nephritis meghatározásának.

Cystitis. A “CMV cystitist” a CMV fertőzés kimutatása határozza meg (tenyésztéssel, immunhisztokémiai elemzéssel vagy in situ hibridizációval) a CMV-fertőzés hagyományos szövettani jellemzőinek azonosításával együtt hólyagbiopsziás mintában, amelyet cisztitiszben szenvedő betegtől kaptak. A CMV kimutatása PCR-rel önmagában nem elegendő a CMV cystitis diagnosztizálásához. Ezenkívül a CMV kimutatása a vizeletben a tünetek azonosításával kombinálva nem felel meg a CMV cystitis meghatározásának.

szívizomgyulladás. A “CMV szívizomgyulladást” a CMV fertőzés kimutatása határozza meg (tenyésztéssel, immunhisztokémiai elemzéssel vagy in situ hibridizációval) a CMV fertőzés hagyományos szövettani jellemzőinek azonosításával együtt szívbiopsziás mintában szívizomgyulladásban szenvedő betegtől nyert. A CMV kimutatása PCR-rel önmagában nem elegendő a CMV myocarditis diagnosztizálásához.

Pancreatitis. A CMV pancreatitis meghatározása megköveteli a CMV fertőzés kimutatását (tenyésztéssel, immunhisztokémiai elemzéssel vagy in situ hibridizációval) a CMV fertőzés hagyományos szövettani jellemzőinek azonosításával együtt hasnyálmirigy-biopsziás mintában pancreatitisben szenvedő betegtől nyert. A CMV kimutatása PCR-rel önmagában nem elegendő a CMV pancreatitis diagnosztizálásához.

egyéb betegségkategóriák. A CMV más szervekben is okozhat betegséget, és e további betegségkategóriák meghatározása magában foglalja a kompatibilis tünetek és jelek jelenlétét, valamint a CMV biopsziával történő dokumentálását (a CMV kimutatása PCR-rel önmagában nem elegendő), más releváns okok kizárásával.

CMV-szindróma. Kerülni kell a “CMV-szindróma” kifejezést. Bár felismerték, hogy a CMV okozhatja a láz és a csontvelő szuppresszió kombinációját, amelyet általában a betegség entitásának meghatározására használnak, ugyanazoknak a tüneteknek számos más oka lehet az őssejt-transzplantált betegeknél, beleértve az olyan vírusfertőzéseket, mint a humán herpeszvírus 6 (HHV-6), esetleg humán herpeszvírus 7 és adenovírus. A vírusellenes gyógyszereknek lehet némi hatása ezekkel a vírusokkal szemben, megnehezítve az ok-okozati összefüggés értelmezését. Így, ha a “CMV-szindróma” kifejezést kell használni, akkor azt csak a HHV-6 tesztelése után szabad használni.

szilárd szervátültetésen átesett betegeknél a CMV szindróma jobban meghatározható. Jelenleg a meghatározás minimális követelményei a láz dokumentált jelenléte (hőmérséklet, >38 C) legalább 2 napig 4 napos időszakon belül, neutropenia vagy thrombocytopenia jelenléte, valamint a CMV kimutatása a vérben. Fontos, hogy a CMV-szindróma eseteit megkülönböztessék a végszervi betegség eseteitől, amikor vizsgálatokat jelentenek.

CMV-vel összefüggő graft elégtelenség. Számos publikáció javasolta, hogy a CMV kiválthatja a graft kudarcát őssejt-transzplantáció után. Nehéz meghatározni a CMV-vel összefüggő graft elégtelenséget, mivel a graft elégtelenségének számos más lehetséges oka létezik, beleértve a graft kilökődését, a hematológiai betegség visszaesését, a gyógyszer toxicitását és más vírusokkal (pl. HHV-6, Epstein-Barr vírus és parvovírus) való fertőzést. Ha a “CMV-vel összefüggő graft elégtelenség” kifejezést kell használni, a meghatározás minimumkövetelményei a súlyos pancytopenia, a csontvelő hypoplasia, a CMV kimutatása (tenyésztéssel) a csontvelőben a kilökődés kizárásával, relapszus (megfelelő technikák alkalmazásával meghatározva) és HHV-6.

jövőbeli kilátások

számos új diagnosztikai technika fejlesztés alatt áll, amelyek közül a legfontosabbak a vírusterhelés értékelésére szolgáló technikák. Ezek a technikák felhasználhatók a végszervi betegség meghatározására is, de nem vezethetők be a definíciókról szóló dokumentumba, amíg gondosan nem végeztek prospektív klinikai vizsgálatokat végeztek a vírusterhelés eredményeinek összehasonlítására CMV-betegségben szenvedő betegeknél (a jelenlegi definíciók szerint) a CMV-betegségben nem szenvedő betegeknél.

közvetett hatások

amellett, hogy közvetlenül okoz végszervi betegségeket, a CMV statisztikailag összefügg a graft kilökődésével, gyorsított érelmeszesedésés gombás vagy bakteriális szuperinfekció, amelyeket együttesen a CMV “közvetett hatásainak” neveznek . A CMV-fertőzést korábban kellett volna dokumentálni, mint a CMV-vel feltételezett közvetett hatás. A CMV ezekkel az állapotokkal való összefüggésének bizonyítéka epidemiológiai megállapításokon alapul, amelyek a CMV által okozott közvetett hatások fokozott kockázatát mutatják a már CMV-vel fertőzött betegek körében. Egyéb bizonyítékok az antivirális terápia kísérletei során a közvetett hatások csökkent előfordulásának megállapításain alapulnak. Ezt a bizonyítékot röviden áttekintjük, a feltételezett mechanizmusokkal együtt.

akut Graftkilökődés

számos kohorsz vizsgálatból származó bizonyíték azt mutatja, hogy a CMV-fertőzés az akut graftkilökődés fokozott kockázatával jár. Ezt szív -, tüdő -, vese-és májátültetésen átesett betegek esetében is kimutatták.

egy randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálatban a valaciklovir szignifikánsan csökkentette a biopsziával megerősített kilökődést D + R-(CMV-szeropozitív donor/CMV-szeronegatív recipiens) transzplantált betegeknél . A tanulmányban bemutatott Kaplan-Meier görbék Lowance et al. adjon becslést a CMV által kiváltott graft-kilökődések időzítéséről megelőzve profilaxis.

transzplantáció Atherosclerosis

a szívátültetés után a CMV-fertőzés a coronaria atherosclerosis nagyobb előfordulási gyakoriságával és nagyobb súlyosságával, valamint a GRAFTVESZTÉS nagyobb arányával társult a CMV-szeropozitív szívátültetésben részesülő betegeknél . Patkánymodellben a CMV-fertőzés felgyorsította a szív allograft atherosclerosisát . Ez a hatás megelőzhető profilaktikus ganciklovir alkalmazásával . Egy vizsgálat post hoc elemzése, amely kimutatta, hogy a ganciklovir profilaktikus beadása szívátültetés után gátolta a CMV-betegséget, arról számolt be, hogy ez a gyógyszer csökkentette az atherosclerosis előfordulását is . Mivel a kalciumcsatorna-blokkolók alkalmazása csökkenti a poszttranszplantációs ateroszklerózis kialakulásának kockázatát,a betegeket az ilyen gyógyszerek alkalmazása szerint rétegezték. A ganciklovir és a placebo csoport összehasonlítása során szignifikáns különbséget észleltek az atherosclerosis előfordulási gyakoriságában azoknál a betegeknél, akik nem szedtek kalciumcsatorna-blokkolókat, de nem volt különbség a kalciumcsatorna-blokkolókat szedő betegek között.

a CMV megfertőzi és megváltoztatja a vaszkuláris simaizomsejtek növekedését a p53 tumorszuppresszor gátlása révén . A p53 aktivitás elvesztése elősegítheti a simaizom proliferációját, és ezáltal megnövelheti az intim vastagságot. CMV gén US 28 egy kemokin receptor, amely kemotaxist okoz a gyulladás helye felé, amikor simaizomsejtekké transzfektálják . A CMV fertőzés intracelluláris reaktív oxigénfajtákat is indukálhat az érrendszeri simaizomsejtekben, majd felhasználhatja őket saját génexpressziójának és replikációjának megkönnyítésére az NF-kB aktiválásával . A CMV prokoaguláns hatást fejthet ki glikoproteinek expresszálásával a fertőzött endothel sejtek felületén, ezáltal növelve a polimorfonukleáris leukociták tapadását .

másodlagos fertőzések

a CMV szeropozitivitás az invazív gombafertőzés kockázati tényezője csontvelő-és májátültetésen átesett betegeknél . Szívátültetésen átesett betegek esetében a profilaktikus ganciklovir beadása csökkentheti a gombás fertőzés előfordulását . Egy nagy, randomizált, kettős-vak, placebokontrollált vizsgálat, amely veseátültetésen átesett betegeket érintett, azt mutatta, hogy a valaciklovir jelentősen csökkentheti a nem herpeszvírus fertőzések előfordulását a D + R-csoportban . A másodlagos fertőzések különböző mechanizmusok révén alakulhatnak ki; például a CMV megzavarhatja a nyálkahártya felületeit, hajlamosíthatja a beteget a felülfertőződésre, vagy megváltoztathatja a humorális és a sejtek által közvetített immunitást.

a közvetett hatások részben idézett összes tanulmányban bemutatott adatok határozottan azt sugallják, hogy a CMV közvetett hatásai a transzplantált recipiensekben valósak és fontosak, és azt is sugallják, hogy a vírusellenes gyógyszerek jövőbeli kísérleteit úgy kell megtervezni, hogy elég nagy vizsgálati populációkat és jól meghatározott végpontokat tartalmazzanak, hogy ezek a hatások megfelelően értékelhetők legyenek.