A Cilengitid sikertelensége újonnan diagnosztizált Glioblasztómában metilezett MGMT promóterrel

írta: Elizabeth R. Gerstner, MD
október 15, 2014

a Temozolomidot az újonnan diagnosztizált glioblasztóma sugárzásával kombinálva az Egyesült Államok Food and Drug Administration jóváhagyta 2005—ben—majdnem 10 évvel ezelőtt -, de sajnos kevés előrelépést tettünk ennek a gyógyíthatatlan agydaganatnak a túlélésének javításában. Fázisú vizsgálatok, az újonnan diagnosztizált glioblastoma kezelése továbbra is terápiás kihívás. A legutóbbi vizsgálatok közül kettő, a sugárterápiás onkológiai csoport (RTOG) 0825 és az AVAglio, véletlenszerűen kiválasztott, újonnan diagnosztizált glioblastomában szenvedő betegek kemoradiáció plusz bevacizumab (Avastin) vagy placebo.1,2 mindkét vizsgálat nem mutatott javulást a teljes túlélésben a bevacizumabbal kezelt karon, bár az AVAglio szerény javulást mutatott a progressziómentes túlélésben a bevacizumabbal.

az ‘intelligens’ klinikai vizsgálatok szükségessége

a centrikus tanulmány, amelyet Stupp és kollégái jelentettek a Lancet Oncology-ban, és amelyet az ASCO Post ebben a számában áttekintettek, hozzáadja azon vizsgálatok listáját, amelyek nem befolyásolják a teljes túlélést.3 az elmúlt 10 évben felmerült terápiás kihívás az, hogy ezeknek a daganatoknak a mögöttes heterogén biológiája (pl. MGMT metilációs státusz, IDH mutációs státusz és más ismeretlen molekuláris markerek) nagymértékben meghatározza az egyéni tumor viselkedést, és a jelenlegi gyógyszereink kevéssé befolyásolják ezt a biológiát.

a glioblastoma molekuláris jellemzőinek szűkebb meghatározása érdekében a CENTRIC-ot MGMT-metilációval rendelkező betegeknél végezték, amely markerről úgy gondolják, hogy mind prognosztikus, mind prediktív a temozolomidra adott válaszra. A vizsgálat megerősítette ennek a markernek a prognosztikai jelentőségét: a betegek átlagos teljes túlélése 23,6 hónap volt, ami hasonló volt a 21-hez.Az MGMT-metilezett kohorsz 7 hónapja az eredeti European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC)/National Cancer Institute of Canada (NCIC) vizsgálatban a sugárzás és a temozolomid (és jobb, mint a 14,6 hónap jelentett a nem kiválasztott betegek).4

sajnos azonban a CENTRIC, az RTOG 0825 és az AVAglio eredményei azt sugallják, hogy további gyógyszerek hozzáadásával keveset tettünk a specifikus tumor altípusok túlélési görbéjének eltérítésére. Ahogy a tumor molekuláris felépítésének heterogenitásával kapcsolatos ismereteink növekednek, egyre inkább kihívást jelentünk olyan “intelligens” klinikai vizsgálatok megtervezésére, amelyek szelektívebben célozzák meg a specifikus tumor altípusokat—a személyre szabott orvoslás megfoghatatlan szent grálját.

Mit tanulhatunk a CENTRIKUSTÓL?

talán a CENTRIC leghasznosabb tanulsága az időszerű központi tumorszövet-elemzés megvalósíthatósága volt. A szerzők lenyűgöző 3060 tumormintát tudtak értékelni 146 vizsgálati helyről 25 országban, anélkül, hogy a műtét utáni kemoradiáció megkezdődne. Ez a képesség a szövetek gyors összegyűjtésére és feldolgozására azt sugallja, hogy képesek lehetünk megtervezni ezeket az intelligens, célzott ügynök klinikai kísérleteket multicentrikus környezetben. Tekintettel az egyre kisebb mintaméretek valószínűségére, amikor a tumor altípusait csiszoljuk, a multicentrikus együttműködési vizsgálatok kritikusan fontosak lesznek. A CENTRIC bebizonyította, hogy ez a folyamat megvalósítható, de most jobb gyógyszerekre van szükségünk, és jobban meg kell értenünk, hogy a gyógyszerek miért működtek vagy nem működtek az egyes betegeknél, hogy a mezőt a sugárzáson és a temozolomidon túl tudjuk mozgatni.

kiábrándítóan erős biológiai indoknak tűnt, hogy ebben a környezetben a kemoradiációhoz cilengitidet, egy AV 63 és Av 5 integrin inhibitort adtak. A preklinikai modellek azt mutatták, hogy az AV 6 és 5 integrinek expresszálódnak a glioma és az endothel sejteken, és hogy az integrinek fontosak a több sejt túlélési folyamatában: proliferáció, migráció, angiogenezis—ezek mind kulcsfontosságú rákos célpontok.5-7 még a cilengitid és a sugárzás közötti lehetséges szinergiára is volt bizonyíték.8 I. és II. fázisú vizsgálat a túlélés javulását javasolta a korábbi kontrollokhoz képest.9,10 Mindazonáltal ezen ígéretes korai eredmények ellenére a CENTRIC nem javította a túlélést.

hasonló erős biológiai indokok és ígéretes korai klinikai vizsgálati adatok előzték meg a sikertelen RTOG 0825 és AVAglio vizsgálatokat, felvetve a kérdést, hogyan javíthatjuk a siker valószínűségét. Fázisú vizsgálatok, de ezek kellemetlenek lehetnek a gyógyíthatatlan betegségben szenvedő betegek számára, ha van placebo vagy kontroll kar.

ezért innovatívabb munkát kell végezni a tumor molekuláris altípusok biológiai hatásának tisztázása és annak biztosítása érdekében, hogy a gyógyszer megfeleljen a molekuláris altípusnak. Fázisú vizsgálatok egyre inkább a magasan kiválasztott daganatos populációkra összpontosítanak, amelyek segíthetnek ennek a kérdésnek a kezelésében. Ezenkívül a lehető legnagyobb mértékben szükség van a szövet, a vér markerek vagy a válasz képalkotó markereinek korrelatív vizsgálatára, amelyek segítenek tisztázni a kezelésre adott tumor válasz biológiai mechanizmusát. Ha a betegek részt vesznek egy vizsgálatban, remélhetőleg a lehető legtöbbet kell tanulnunk elkötelezettségükből. Természetesen mindez további költségekkel jár.

összefoglalva, a közelmúltban számos csalódás történt a betegek és a glioblastoma betegeket gondozó egészségügyi szolgáltatók számára. Ennek ellenére minden kudarccal remélhetőleg még fél lépést tehetünk előre. Például a CENTRIC-ban összegyűjtött 3060 glioblastoma minta szöveti tárolóvá válhat, hogy segítsen tisztázni a tumor heterogenitását és a terápiára vagy a túlélésre adott választ? Végső soron jobb gyógyszerekre van szükségünk, és ehhez jobban meg kell érteni a glioblastoma patofiziológiájának összetettségét. 625

nyilvánosságra hozatal: Dr. Gerstner nem számolt be potenciális összeférhetetlenségről.

1. Gilbert MR, Sulman EP, Mehta MP: Bevacizumab újonnan diagnosztizált glioblastoma esetén. N Magyar J Med 370:2048-2049, 2014.

2. Chinot OL, Wick W, Mason W, et al: Bevacizumab plusz sugárterápia–temozolomid újonnan diagnosztizált glioblastoma esetén. N Magyar J Med 370: 709-722, 2014.

3. Stupp R, Hegi ME, Gorlia T és mtsai: Cilengitid metilezett Mgmt promoterrel újonnan diagnosztizált glioblastomában szenvedő betegek standard kezelésével kombinálva (centrikus EORTC 26071-22072 vizsgálat): multicentrikus, randomizált, nyílt elrendezésű, 3.fázisú vizsgálat. Lancet Oncol 15:1100-1108, 2014.

4. Hegi ME, Diserens AC, Gorlia T, et al: Mgmt géncsendesítés és a temozolomid előnyei glioblasztómában. Ng J Med 352: 997-1003, 2005.

5. Bello L, Francolini M, Marthyn P és mtsai: alfa (v)béta3 és alfa(v) béta5 integrin expresszió a glioma perifériáján. Idegsebészet 49: 380-389, 2001.

6. Roth P, Silginer M, Goodman SL és mtsai: a transzformáló növekedési faktor-béta útvonal Integrin kontrollja glioblasztómában. Agy 136: 564-576, 2013.

7. Schnell O, Krebs B, Wagner E, et al: az integrin alphavbeta3 expressziója gliómákban korrelál a tumor fokozatával, és nem korlátozódik a tumor érrendszerére. Agy Pathol 18: 378-386, 2008.

8. Mikkelsen T, Brodie C, Finniss S, et al: a glioblastoma sugárzási szenzibilizációja a cilengitid által nem várt ütemterv-függőséggel rendelkezik. Int J Rák 124:2719-2727, 2009.

9. Stupp R, Hegi ME, Neyns B és mtsai: Fázis I/IIa vizsgálat cilengitid és temozolomid egyidejű sugárterápiával, majd cilengitid és temozolomid fenntartó terápiával újonnan diagnosztizált glioblastomában szenvedő betegeknél. J Clin Oncol 2010;28:2712-2718.

10. Nabors LB, Mikkelsen T, Hegi ME, et al: a biztonságossági run-in és randomizált fázis 2 vizsgálat cilengitid kombinált kemoradiation újonnan diagnosztizált glioblastoma (NABTT 0306). Rák 118: 5601-5607, 2012.

Dr. Gerstner a bostoni Massachusetts Általános Kórház Rákközpontjának neurológiai osztályának tagja.