a CHOP egy multifunkcionális transzkripciós faktor az ER stresszválaszban

absztrakt

a kibontott fehérjék felhalmozódása az endoplazmatikus retikulumban (ER) ER stresszt vált ki. Az ER homeosztázis helyreállításához a sejtek rendelkeznek egy nagyon specifikus ER minőség-ellenőrzési rendszerrel, az úgynevezett unfold protein response (UPR). Hosszan tartó ER stressz vagy UPR meghibásodás esetén az apoptózis jelátvitel aktiválódik. Ez az ER stressz által kiváltott apoptózis számos konformációs betegség patogenezisében érintett. A CCAAT-enhancer-binding protein homológ fehérjét (Chop) az ER stressz indukálja és közvetíti az apoptózist. A Gotoh csoport legújabb tanulmányai kimutatták, hogy a CHOP útvonal is részt vesz er stressz által kiváltott citokin termelés makrofágokban. A Chop multifunkcionális szerepeit az ER stresszválaszban az alábbiakban tárgyaljuk.

az endoplazmatikus retikulum (ER) stresszt számos fiziológiai és patofiziológiai állapot váltja ki, beleértve a glükóz éhezést, a glikoproteinek misglycosilációját, az ER lumenből való kalciumhiányt, a megnövekedett fehérjeszintézist és szekréciót, valamint a fehérje hajtogatásának, szállításának vagy lebomlásának kudarcát (1). Ilyen körülményekre reagálva a sejtek az ER diszfunkcióra az ER stresszválasz néven ismert adaptív úton reagálnak, amelyet háromféle ER transzmembrán receptor közvetít: protein kináz RNS-szerű ER kináz (PERK), aktiváló transzkripciós faktor 6 (ATF6) és inozitol-igénylő enzim 1 (IRE1) (ábra. 1). Nem stresszes körülmények között mindhárom ER stressz receptor inaktív állapotban van az ER Chaperon immunglobulin nehézlánc-kötő fehérjével (BiP; más néven GRP78) való kapcsolatuk révén. Amikor a kibontott fehérjék felhalmozódnak, a BiP disszociál a receptoroktól, ezek aktiválódásához és az ER stresszválasz kiváltásához vezet (2). Az ER stresszválasz három fő útvonalból áll: (i) transzlációs csillapítás az ER fehérjeszintézis modulálására az EIF2A PERK által indukált foszforilációján keresztül; (ii) génexpresszió az ER luminális chaperonok, például a BiP/GRP78 és a GRP94, valamint más komponensek indukálására a fehérje hajtogatási képességének növelése érdekében; és (iii) ER-vel összefüggő degradáció a kibontott fehérjék ER-ből történő eltávolítására. Ha azonban az ER stressz továbbra is fennáll vagy súlyosbodik, úgy tűnik, hogy az ER stressz jelzése a túlélésről a pro-apoptózisra vált (3-5). A stressz által kiváltott apoptózist a fent említett három receptor is közvetíti, és a közelmúltban különböző konformációs betegségekben, köztük neurodegeneratív betegségekben, ischaemiás betegségekben és diabetes mellitusban is szerepet játszott (5, 6).

a transzkripciós faktor CCAAT-enhancer-binding protein homológ protein (CHOP) először az ER stressz által kiváltott apoptózisban részt vevő molekulaként jelent meg (4, 7). A CHOP expresszió alacsony stresszmentes körülmények között, de expressziója jelentősen növekszik az ER stressz hatására az IRE1 -, PERK – és ATF6-függő transzkripciós indukció révén. Úgy gondolják, hogy az ATF4 aktiválása, amelyet az EIF2A PERK által közvetített foszforilezése indukál, domináns szerepet játszik a CHOP indukciójában az ER stresszre adott válaszként (8). A CHOP túlzott expressziója elősegíti az apoptózist több sejtvonalban, míg a CHOP-hiányos sejtek rezisztensek az ER stressz által kiváltott apoptózissal szemben (4, 7). Ezért a CHOP fontos szerepet játszik az apoptózis indukciójában. A CHOP – / – egér kísérletek azt mutatják, hogy a CHOP által közvetített apoptózis hozzájárul számos er stresszel kapcsolatos betegség patogeneziséhez (9). Ugyanakkor továbbra is ellentmondásos, hogy a Chop hogyan közvetíti az ER stressz által kiváltott apoptózist. A Bcl-2 down-szabályozása és a BH3-csak Pro-apoptotikus fehérjék indukciója Bim, Puma és Bax, valamint DR5, a halálreceptor fehérje család tagja, úgy tekintik, hogy hozzájárul a CHOP-közvetített apoptózishoz (4, 7, 10, 11). Érdekes módon a CHOP a celluláris glutation kimerülését is indukálja, és növeli a reaktív oxigénfajok termelését az ER-ben (4, 7). A CHOP transzkripciósan indukálja az ERO1a-t, amely katalizálja a PDI reoxidációját, ami hidrogén-peroxid (12, 13) képződését eredményezi, így az ERO1a fontos mediátora lehet az apoptózisnak a CHOP után. A sejtes kalcium jelátviteli útvonal is szerepet játszik az ER stressz által kiváltott és CHOP által közvetített apoptózisban (14). Az ERO1a CHOP által indukált expressziója aktiválja az ER kalcium felszabadulási csatornát IP3R1 (15). Az ER-ből felszabaduló citoplazmatikus kalcium kiváltja az apoptózist a CaMKII aktiválásával, ami végül a downstream apoptózis utak aktiválásához vezet. Az ERO1a-IP3R1-CaMKII útvonal lehet a CHOP által közvetített apoptózis fő tengelye.

az UPR ismert, hogy részt vesz a gyulladás patogenezisében (pl. érelmeszesedés) (16). A legújabb publikációk jelezték, hogy a CHOP nemcsak az apoptózisban, hanem a gyulladásos válaszokban is kulcsfontosságú molekula. Az egerek lipopoliszachariddal (LPS) történő kezelése aktiválja az UPR-t, és még ismeretlen mechanizmuson keresztül indukálja a Chop mRNS expresszióját a tüdőben (17). Az LPS által indukált CHOP döntő fontosságú a kaszpáz-11 (18) indukciója szempontjából, amely fontos szerepet játszik a pro-IL-1-ek feldolgozásában a kaszpáz-1 aktiváció révén (ábra. 1) (19). Sőt, az IL-1− es LPS− indukált szekréciója a Chop – / – egerekben gyengül (18). Ezek az eredmények arra utalnak, hogy az ER stressz-CHOP út döntő szerepet játszik a gyulladás patogenezisében a kaszpáz-11 indukciója révén. Az azonban továbbra sem világos, hogy a toll-szerű receptor 4, az LPS plazmamembrán-receptora hogyan közvetíti a túlélést elősegítő er stresszválaszt, de nem a pro-apoptózis választ (ábra. 1). A jelentés J Biochem, Nakayama et al. (20) adjon új betekintést abba a molekuláris mechanizmusba, amellyel az LPS gátolja a CHOP által közvetített proapoptózis jelet. Makrofágokban a CHOP LPS általi indukciója késik a thapsigarginéhoz képest, amely az ER luminális kalciumraktárak kimerülésével kiváltja az ER stresszt. Sőt, az LPS kifejezetten aktiválja a IRE1-XBP-1 útvonal, de nem a PERK-ATF4 útvonal, korai időpontokban. Mivel úgy gondolják, hogy a PERK-ATF4 útvonal domináns a Chop indukciójában az ER stresszre adott válaszként az IRE1 időfolyam-függő, specifikus aktiválása befolyásolhatja a sejtek sorsát, függetlenül attól, hogy az UPR közvetíti-e a gyulladásos választ vagy apoptózist az LPS-szel kezelt makrofágokban. Ennek a mechanizmusnak a további vizsgálata segíthet a gyulladásos betegségek és konformációs betegségek terápiás megközelítéseinek kidolgozásában.

összeférhetetlenség

nincs bejelentve.

Abbreviations

Abbreviations
• ATF6

  activating transcription factor 6

• BiP

  immunoglobulin-binding protein

• CaMKII

  Ca2+/calmodulin-dependent protein kinase II

• C/EBP

  CCAAT-enhancer-binding protein

• CHOP

  C/EBP homologous protein

• ER

  endoplasmic reticulum

• ERAD

  ER-vel összefüggő lebomlás

• ERO1a

  E. oxidoreduktin 1 Anavar

• IP3R1

  inozitol-1,4,5-triszfoszfát receptor 1

• IRE1

  inozitot igénylő enzim 1

• LPS

  lipopoliszacharid

• PDI

  fehérje-diszulfid izomeráz

• PERK

  PKR-szerű ER kináz

• PKR

  protein-kináz RNS

• UPR

  bontakozik ki a fehérje válasz