hier is wat bekend is over celastrol, op grote schaal geprezen in 2015 voor zijn krachtige anti-obesitas effecten. Het is afgeleid van de wortels van de dondergod wijnstok. Het verhoogt de gevoeligheid van de hersenen voor leptine, het hormoon dat aangeeft dat we genoeg gegeten hebben. Het heeft de voedselinname met bijna 80 procent in zwaarlijvige muizen, het produceren van maximaal 45 procent gewichtsverlies. Het is nu in Fase 1 klinische proeven uitgevoerd door ERX Pharmaceuticals; fase 2 studies zijn gepland om dit jaar te beginnen.
wat niet bekend is, is hoe celastrol de hersenen gevoeliger maakt voor leptine. Een studie in de hedendaagse Natuurgeneeskunde biedt eindelijk een antwoord.Een team onder leiding van Umut Ozcan, MD, in de afdeling Endocrinologie van het Boston Children ‘ s Hospital, identificeerde celastrol oorspronkelijk aan de hand van een screen van meer dan 1000 verbindingen. Ozcan richtte later ERX op om celastrol en andere leptine sensibilisatoren in te nemen in klinische ontwikkeling.
nu tonen Ozcan en collega ‘ s aan dat celastrol werkt via een pro-inflammatoire signaalweg, door de hoeveelheden van een receptor genaamd IL1R1 te verhogen. Deze receptor, die signalen van cytokine interleukine 1 ontvangt, is hoofdzakelijk de poortwachter voor metabolische acties van celastrol, de gevonden studie.
dit is een nieuw hoofdstuk voor het begrijpen van de regulering van honger.
“als je il1r1 knock-out, de leptine-sensibiliserende en anti-obesitas effecten van celastrol zijn volledig verdwenen,” zegt Ozcan, senior onderzoeker van de studie.
muizen met een tekort aan IL1R1 verloren ook celastrol ‘ s andere metabole voordelen, waaronder het verminderen van insulineresistentie en type 2 diabetes.
is de ontsteking goed?Wetenschappelijk gezien lijkt de bevinding enigszins verrassend. Ontstekingsstimuli-cytokines of activering van ontstekingssignalerende wegen-zouden de ontwikkeling van obesitas en diabetes type 2 kunnen bevorderen.
maar studies gepubliceerd door Ozcan ‘ s team in Nature Medicine (2011) en Cell (2017) suggereren dat de relatie tussen ontsteking en obesitas complexer is dan voorheen werd aangenomen. Die studies toonden aan dat het ontstekings signaleren eigenlijk voordelig is en voor het houden van glucosehomeostase in controle wordt vereist. In feite, leptine zelf is een pro-inflammatoire cytokine, merkt Ozcan.
“ik geloof dat ontstekingssignaalcascades ten onrechte worden beschouwd als de zondebok van onderzoek naar obesitas en diabetes”, zegt hij. “Integendeel, ons werk heeft aangetoond dat het waarschijnlijk de disfunctie van pro-inflammatoire signaalwegen is die bijdraagt aan de ontwikkeling van obesitas en diabetes type 2. Het probleem is dat het lichaam resistent wordt tegen cytokine signalering, in plaats van cytokine actie is het probleem.”
in elk geval zijn de onderzoekers van mening dat het mogelijk kan zijn gebruik te maken van cytokinesignalen, via ILR1, om ons metabolisme te veranderen en ons te helpen gewicht te verliezen.
Finding IL1R1
Ozcan ’s team identificeerde ILR1′ s rol door een stapsgewijze aanpak. De onderzoekers onderzochten eerst hoe celastrol genexpressie verandert in de hypothalamus, het deel van de hersenen waar leptine zijn signaleren doet. Ze creëerden drie groepen: magere muizen, muizen die zwaarlijvig werden door overvoeding en muizen die zwaarlijvig waren omdat ze geen functionerende leptinereceptoren hadden.
door RNA in de hypothalamus in elke groep te analyseren, creëerden Ozcan en collega ‘ s een lijst van genen waarvan de op – of downregulatie aannemelijk de effecten van celastrol kon verklaren.
uiteindelijk vernauwde hun zoektocht tot genen bij de zwaarlijvige muizen die hun leptinereceptoren behielden. IL1R1 stond bovenaan de lijst.
luisteren naar leptine
tot nu toe levert celastrol bemoedigende resultaten op bij het gewichtsverlies in de vroege klinische studies. Maar mocht het uiteindelijk mislukken, de il1r1 bevinding werpt nieuwe potentiële wegen om te verkennen.
“we zullen nu onderzoeken wat er is gebeurd met IL1R1,” zegt sozcan. “Het zou kunnen leiden tot de ontwikkeling van nieuwe moleculen voor de behandeling van obesitas en bijbehorende ziekten. Dit is een nieuw hoofdstuk voor het begrijpen van de regeling van de honger.”
Xudong Feng, PhD, and Dongxian Guan, PhD, of the Division of Endocrinology at Boston Children ‘ s Hospital were co-first authors of the paper. De studie werd gefinancierd door het Department Of Medicine van het Boston Children ‘ s Hospital, het National Institutes of Health and Fidelity Biosciences Research Initiative. Ozcan is wetenschappelijk oprichter, aandeelhouder en lid van de Raad van bestuur van ERX Pharmaceuticals.