Het falen van Cilengitide bij Pas Gediagnosticeerd Multiform Met Gedenatureerde MGMT Promotor

Door Elizabeth R. Gerstner, MD
oktober 15, 2014

Temozolomide in combinatie met bestraling voor nieuw gediagnosticeerd glioblastoom werd goedgekeurd door de Amerikaanse Food and Drug Administration in 2005—bijna 10 jaar geleden—maar we hebben helaas weinig vooruitgang geboekt in het verbeteren van de overleving van deze ongeneeslijke hersentumor. Ondanks de recente voltooiing van drie grote, gerandomiseerde fase III proeven, blijft het beheer van nieuw gediagnosticeerd glioblastoom een therapeutische uitdaging. In twee van deze recente onderzoeken, radiotherapie Oncology Group (Rtog) 0825 en AVAglio, werden patiënten met nieuw gediagnosticeerd glioblastoom willekeurig toegewezen aan chemoradiatie plus bevacizumab (Avastin) of placebo.1,2 beide onderzoeken lieten geen verbetering zien in de totale overleving in de met bevacizumab behandelde arm, hoewel AVAglio wel een bescheiden verbetering vertoonde in progressievrije overleving met bevacizumab.

de behoefte aan ‘slimme’ klinische onderzoeken

de CENTRIC studie, die door Stupp en collega ‘ s in de Lancet oncologie werd gerapporteerd en in dit nummer van de ASCO Post werd beoordeeld, voegt toe aan de lijst van onderzoeken die geen effect hadden op de totale overleving.3 de therapeutische uitdaging die is ontstaan in de afgelopen 10 jaar is dat de onderliggende heterogene biologie van deze tumoren (bijvoorbeeld Mgmt methylatie status, IDH mutatie status, en andere onbekende moleculaire markers) grotendeels dicteert individuele tumorgedrag en onze huidige geneesmiddelen doen weinig om deze biologie te beïnvloeden.

in een poging om de moleculaire kenmerken van glioblastoom nauwkeuriger te definiëren, werd CENTRIC uitgevoerd bij patiënten met Mgmt methylering, een marker waarvan wordt aangenomen dat deze zowel prognostisch als voorspellend is voor de respons op temozolomide. Het onderzoek bevestigde de prognostische significantie van deze marker: patiënten ervoeren een mediane totale overleving van 23,6 maanden, wat vergelijkbaar was met de 21.7 maanden van de Mgmt-gemethyleerde cohort in de oorspronkelijke European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC)/National Cancer Institute of Canada (NCIC) studie van straling en temozolomide (en beter dan de 14,6 maanden gemeld bij de niet-geselecteerde patiënten).4

helaas suggereren de resultaten van CENTRIC, RTOG 0825 en AVAglio dat we weinig hebben gedaan om de overlevingscurve van specifieke tumorsubtypes af te buigen door extra medicijnen toe te voegen. Naarmate onze kennis van de heterogeniteit van tumor moleculaire make-up toeneemt, zullen we steeds meer worden uitgedaagd om “slimme” klinische proeven te ontwerpen die meer selectief gericht zijn op specifieke tumor subtypes—de ongrijpbare heilige graal van gepersonaliseerde geneeskunde.

wat kunnen we leren van CENTRIC?

misschien wel de meest nuttige les die is geleerd van CENTRIC was de haalbaarheid van tijdige analyse van Centraal tumorweefsel. De auteurs waren in staat om een indrukwekkende 3.060 tumormonsters van 146 studieplaatsen in 25 landen te beoordelen zonder significante vertraging in het starten van chemoradiatie na chirurgie. Dit vermogen om snel weefsel te verzamelen en te verwerken suggereert dat we misschien in staat zijn om die slimme, gerichte Agent clinic trials in een multicenter setting te ontwerpen. Gezien de waarschijnlijkheid van steeds kleinere samples als we tumor subtypes aanscherpen, zullen multicenter collaborative trials van cruciaal belang zijn. CENTRIC toonde aan dat dit proces haalbaar is, maar wat we nu nodig hebben zijn betere geneesmiddelen en een beter begrip van waarom geneesmiddelen wel of niet werkten bij individuele patiënten, zodat we het veld kunnen verplaatsen buiten straling en temozolomide.Helaas bleek er een sterke biologische reden te zijn om cilengitide, een avß3-en avß5-integrineremmer, in deze setting toe te voegen aan chemoradiatie. Preklinische modellen toonden aan dat avß3 en avß5 integrines werden uitgedrukt op glioom en endotheelcellen en dat integrines belangrijk waren in meerdere celoverlevingsprocessen: proliferatie, migratie, angiogenese—alle belangrijke kankerdoelen.5-7 er was zelfs bewijs voor mogelijke synergie tussen cilengitide en straling.8 Fase I-en II-onderzoeken hadden een verbetering van de overleving gesuggereerd in vergelijking met historische controles.Ondanks deze veelbelovende vroege resultaten slaagde CENTRIC er niet in om de overleving te verbeteren.

vergelijkbare sterke biologische grondgedachte en veelbelovende vroege klinische onderzoeksgegevens gingen vooraf aan de mislukte rtog 0825-en AVAglio-onderzoeken, wat de vraag deed rijzen hoe we de kans op succes kunnen verbeteren. Een voorstel is gerandomiseerd fase II proeven, maar deze kunnen onsmakelijk zijn voor patiënten geconfronteerd met een ongeneeslijke ziekte wanneer er een placebo of controle arm.

er moet dus meer innovatief werk worden verricht om de biologische impact van tumor moleculaire subtypes te verduidelijken en ervoor te zorgen dat het geneesmiddel overeenkomt met het moleculaire subtype. In toenemende mate, Fase I en II proeven zijn gericht op zeer geselecteerde tumorpopulaties, die kunnen helpen deze kwestie aan te pakken. Bovendien, voor zover mogelijk, correlatieve studies van weefsel, bloed tellers, of weergave tellers van respons die helpen verhelderen het biologische mechanisme van tumorrespons op behandeling nodig zijn. Als patiënten gaan deelnemen aan een proef, moeten we hopelijk zoveel mogelijk leren van hun inzet. Natuurlijk, dit alles wordt geleverd met extra kosten.

samengevat zijn er verschillende recente teleurstellingen geweest bij patiënten en zorgverleners die zorgden voor glioblastoompatiënten. Toch kunnen we bij elke mislukking hopelijk nog een halve stap vooruit zetten. Bijvoorbeeld, kunnen de 3.060 glioblastoma steekproeven die in CENTRIC worden verzameld een weefselopslag worden om tumorheterogeniteit en bijbehorende reactie op therapie of overleving te helpen verduidelijken? Uiteindelijk hebben we betere medicijnen nodig en dit vereist een beter begrip van de complexiteit van glioblastoma pathofysiologie. ■

openbaarmaking: Dr. Gerstner meldde geen potentiële belangenconflicten.

1. Gilbert MR, Sulman EP, Mehta MP: Bevacizumab voor nieuw gediagnosticeerd glioblastoma. N Engl J Med 370: 2048-2049, 2014.

2. Chinot OL, Wick W, Mason W, et al: Bevacizumab plus radiotherapie-temozolomide voor nieuw gediagnosticeerd glioblastoom. N Engl J Med 370: 709-722, 2014.

3. Stupp R, Hegi ME, Gorlia T, et al.: Cilengitide gecombineerd met standaardbehandeling voor patiënten met nieuw gediagnosticeerd glioblastoom met gemethyleerde Mgmt-promotor (CENTRIC EORTC 26071-22072 studie): een multicenter, gerandomiseerd, open-label, fase 3-onderzoek. Lancet Oncol 15: 1100-1108, 2014.

4. Hegi me, Diserens AC, Gorlia T, et al: Mgmt gene silencing and benefit from temozolomide in glioblastoma. N Engl J Med 352: 997-1003, 2005.

5. Bello L, Francolini M, Marthyn P, et al: Alpha (v)beta3 en alpha (v)beta5 integrine expression in glioma periphery. Neurochirurgie 49: 380-389, 2001.

6. Roth P, Silginer M, Goodman SL, et al: integrine control of the transforming growth factor-beta pathway in glioblastoma. Brain 136: 564-576, 2013.

7. Schnell O, Krebs B, Wagner E, et al: expressie van integrine alphavbeta3 in gliomen correleert met tumorkwaliteit en is niet beperkt tot tumorvasculatuur. Brain Pathol 18:378-386, 2008.

8. Mikkelsen T, Brodie C, Finniss S, et al: Radiation sensibilization of glioblastoma by cilengitide has unanticipated schedule-dependency. Int J Cancer 124: 2719-2727, 2009.

9. Stupp R, Hegi ME, Neyns B, et al.: Fase I / IIa-onderzoek naar cilengitide en temozolomide met gelijktijdige radiotherapie gevolgd door onderhoudstherapie met cilengitide en temozolomide bij patiënten met nieuw gediagnosticeerd glioblastoom. J Clin Oncol 2010; 28: 2712-2718.

10. Nabors LB, Mikkelsen T, Hegi ME, et al: a safety run-in and randomized phase 2 study of cilengitide combined with chemoradiation for newly diagnostic glioblastoma (NABTT 0306). Kanker 118: 5601-5607, 2012.Dr. Gerstner is lid van het Department of Neurology, Massachusetts General Hospital Cancer Center, Boston.