gezondheidsgevolgen van circadiaanse verstoring

beste Editor,

het circadiaanse systeem is de sleutel voor een optimaal functioneren door synchronie tussen interne circadiaanse ritmen, gedrag en externe signalen in stand te houden. Veel artsen zijn zich echter niet volledig bewust van de verstrekkende gevolgen van het circadiaanse systeem voor de menselijke gezondheid. Klinische aandacht voor circadiane ritmes is grotendeels gericht op slaapstoornissen. De impact van het circadiaanse systeem op de gezondheid is echter veel breder. Klinische diagnoses zijn vaak gebaseerd op individuele tijdpuntbeoordelingen gedurende de dag, waarbij de circadiaanse invloeden op de fysiologie worden genegeerd. Zelfs wanneer de tijd wordt overwogen, negeert het gebruik van (externe) kloktijd de grote interindividuele verschillen in interne timing. De recente vooruitgang in technieken voor de schatting van circadiane fase zal hopelijk spoedig haalbaar maken om circadiane timing in klinische diagnose en in de behandeling van ziekte op te nemen.

hoewel het circadiaanse systeem voorheen als een enkele oscillator werd beschouwd, wordt het nu erkend als een multioscillatorsysteem. Naast de centrale pacemaker in de hypothalamische suprachiasmatische kern (SCN), omvat het perifere oscillatoren in vrijwel elk orgaan en elke cel van het lichaam . Circadiaanse verkeerde uitlijning verwijst naar abnormale timing tussen SCN ritmes en gedrag (bijvoorbeeld slapen tijdens de biologische dag), de omgeving (bijvoorbeeld blootstelling aan licht tijdens de biologische nacht), of perifere oscillatoren, en tussen verschillende perifere oscillatoren (figuur 1C).

onlangs werd de Nobelprijs voor de Fysiologie of Geneeskunde toegekend aan drie pioniers in de circadiaanse biologie voor hun baanbrekende werk om de moleculaire mechanismen van de circadiaanse klok te ontrafelen. Het Nobelprijzencomité erkende niet alleen de waarde van het blootleggen van de mechanismen die circadiaanse ritmes aandrijven, maar ook hun belangrijke gezondheidsimplicaties. In de moderne samenleving, circadiaanse verkeerde uitlijning is gebruikelijk en wordt geassocieerd met een slechte gezondheid . Nachtploegenarbeid is een voorbeeld van circadiaanse uitlijning veroorzaakt door beroepseisen (figuur 1A). Individuen zijn verplicht om te werken tijdens de biologische nacht, en slapen tijdens de biologische dag, wanneer slaap neiging en kwaliteit zijn laag. Nachtarbeid komt zeer veel voor, gemeld bij ongeveer 14% van de beroepsbevolking. De maatschappelijke impact van ploegenarbeid is groot, waaronder hoge percentages chronische ziekten, hogere gezondheidskosten, slechte levenskwaliteit en een verhoogd risico op—soms catastrofale—ongevallen .

veel ziektetoestanden kunnen worden veroorzaakt of verergerd door blootstelling aan circadiaanse afwijkingen (figuur 1D) en/of de daaruit voortvloeiende recidiverende en chronische slaaptekort. Ploegarbeiders ervaren vaak een verminderde alertheid en cognitie, waaronder verminderde aandacht, geheugen en uitvoerende functie . Ploegarbeiders ervaren ook psychosociale ontwrichting en verminderde emotionele regulatie, samen met een verhoogd risico op depressie.Circadiaanse uitlijning kan ook ernstige nadelige metabole gevolgen hebben . Circadiaanse uitlijning en verstoorde slaap zijn onafhankelijke risicofactoren voor het ontwikkelen van obesitas en diabetes . Als onderdeel van circadiaanse verkeerde uitlijning, is het verkeerd meten van voedselinname, d.w.z. tijdens de biologische nacht, is aangetoond dat glucose tolerantie, pancreatische beta celfunctie te verminderen, en kan het energieverbruik te verminderen . Uitgebreid bewijs koppelt ploegenarbeid ook aan talrijke gastro-intestinale stoornissen .

het circadiaanse systeem beïnvloedt de cardiovasculaire functie, waaronder bloeddrukregulatie, cardiale sympathicovagale balans, bloedplaatjesactivering en fibrinolyse. Circadiaanse uitlijning in ploegenarbeid is ook in verband gebracht met auto-immuunziekten en een verminderde immuunfunctie. Andere ziekten die worden geassocieerd met circadiaanse verkeerde uitlijning en verstoring van de slaap kan worden gemedieerd door immunologische mechanismen: hart-en vaatziekten, metabool syndroom, beroerte, en kanker allemaal delen ontsteking als een risicofactor of modifier. Er is ook op dieren gebaseerd bewijsmateriaal van milieu circadiaanse misalignment veroorzakend verstoring aan ingeboren en adaptieve immune processen, stijgende gevoeligheid voor kanker, sepsis, intestinale ontsteking, en vroege dood . Ploegenarbeid werd door de Wereldgezondheidsorganisatie geclassificeerd als een waarschijnlijk carcinogeen agens en deze classificatie werd onlangs opnieuw bevestigd.Circadiaanse uitlijning treedt ook op bij veel voorkomende klinische aandoeningen met verminderde lichtperceptie, waaronder veroudering en diabetische retinopathie, en bij een vertraagde en gevorderde Slaap-Waak-fase stoornis, die veel adolescenten respectievelijk oudere volwassenen treft. Bovendien verzwakt het verminderde contrast tussen dag-en nachtlichtblootstelling, die steeds vaker voorkomt als gevolg van binnenstijlen, wijdverbreide kunstverlichting en (blauwe) lichtgevende elektronica, de circadiaanse synchronisatie en bevordert het mogelijk een negatieve gezondheid.

een andere manifestatie van circadiaanse uitlijning, die veel minder aandacht heeft gekregen, is Non-24-h Sleep-Wake Disorder (N24SWD); getypeerd door chronische circadiaanse verstoring als gevolg van het onvermogen van de SCN om te worden gesynchroniseerd door externe tijdsignalen (d.w.z. de licht–donker cyclus), en waarvoor onlangs een farmacologische behandeling is goedgekeurd door de FDA. Deze aandoening wordt ervaren door de meeste totaal blinde individuen zonder licht perceptie , hoewel gevallen ook worden gemeld bij ziende patiënten .

in N24SWD, aangezien de endogene circadiane periode (of cycluslengte) doorgaans iets langer is dan 24 uur, drijft de pacemaker langzaam in en uit fase met de 24-uur externe milieucyclus. Bij slechts een minderheid van de blinde patiënten wordt deze afwijking van hun endogene circadiaanse systeem geëvenaard door een parallelle afwijking van hun gebruikelijke slaap–waak cycli. De meeste patiënten proberen echter ’s nachts te slapen en overdag wakker te blijven, om werk/school en sociale schema’ s aan te passen. Op deze manier, wat wordt beschouwd als de klassieke klinische presentatie van N24SWD—een geleidelijke, dagelijkse verschuiving van de timing van de slaap/waak cyclus—is de uitzondering (figuur 1B). In plaats daarvan, bij de meeste patiënten, terwijl ze proberen te slapen ‘ s nachts, de pacemaker wordt verkeerd uitgelijnd van slaap-wake en andere gedragscycli op een cyclisch terugkerende basis, waardoor slaapverstoring, overdag slaperigheid en dutje, en verminderde stemming. Wegens desynchronie tussen de slaap / waak cyclus en de endogene circadiane pacemaker in de meerderheid van gevallen, is de voorwaarde notoir moeilijk om met dagboeken of polsactigrafie te diagnosticeren en in plaats daarvan vereist herhaalde beoordelingen van het melatonineritme die weken of maanden overspannen .

gezien de hoge prevalentie van circadiaanse afwijkingen bij N24SWD, is er behoefte aan toekomstige studies om de pathofysiologie beter te begrijpen en nieuwe behandelingen te ontwikkelen bij N24SWD en andere circadiaanse stoornissen . Klinische management richtlijnen zijn dringend nodig om te voorkomen, diagnosticeren en behandelen van deze zeer voorkomende circadiane aandoeningen en uiteindelijk verminderen hun aanzienlijke zorglast.

Dankbetuigingen

de auteurs willen Charles A. Czeisler bedanken voor het verschaffen van inzicht in de pathofysiologie van N24SWD en circadiaanse verkeerde uitlijning.

verklaring inzake belangenconflicten. Drs. Sletten, Cappuccio, Davidson, Van Cauter, Rajaratnam en Scheer ontvingen consulting fees en travel support van Vanda Pharmaceuticals om een expert Perspectives Meeting bij te wonen over de gezondheidsgevolgen van Non-24 in de blinde bevolking. Deze ontmoeting was de basis van het huidige manuscript. De financiers hadden geen rol bij de beslissing tot publicatie of bij de voorbereiding van het manuscript. Dr. Van Cauter is consultant voor Philips Respironics en the Sleep Number Bed company en ontvangt door onderzoekers geïnitieerde subsidieondersteuning van Astra-Zeneca, Merck en Shire. In 2018 ontving ze speaker fees van Dane Garvin Ltd. Dr. Rajaratnam is consultant geweest voor Philips Respironics en het alertness CRC, en lid van de adviesraad van Sleep Health Foundation en heeft geld ontvangen voor onderzoek dat aan Monash is betaald van Teva Pharmaceuticals, Shell, Rio Tinto & Seeing Machines. Dr. Scheer ontving sprekerskosten van Bayer Healthcare, Sentara Healthcare, Philips, Pfizer Pharmaceuticals en Kellogg Company. Dr. Sletten, Dr. Cappuccio en Dr. Davidson verklaren dat ze geen andere concurrerende belangen hebben.

opmerkingen van auteur