miARN dans la Prédiction du pronostic dans le Carcinome à Cellules Rénales à Cellules Claires

Résumé

Le carcinome à cellules rénales (CCR) est le type de malignité urinaire le plus courant. Le carcinome à cellules rénales à cellules claires (ccRCC) est le sous-type prédominant du CCR, représentant 70 à 80% du CCR. Ces dernières années, il a été constaté que les MIARN étaient étroitement associés au résultat des patients atteints de ccRCC. Dans cette revue, nous résumons les progrès récents de la recherche explorant le rôle des MIARN dans la prédiction du pronostic chez les patients atteints de ccRCC.

1. Introduction

Les carcinomes à cellules rénales (CCR) sont des tumeurs malignes dérivées de cellules épithéliales tubulaires rénales, dont le carcinome à cellules rénales à cellules claires (ccRCC) est le sous-type pathologique prédominant. Étant donné que le ccRCC n’est pas sensible à la radiothérapie ou à la chimiothérapie traditionnelle et que les thérapies ciblées par le mRCC sont généralement coûteuses, le ccRCC est le plus souvent traité par une néphrectomie radicale ou partielle. Au stade précoce de la maladie, le ccRCC ne provoque pas de signes ou de symptômes spécifiques et environ un tiers des patients présentent des métastases à distance au moment du diagnostic. Bien que la résection chirurgicale puisse résoudre efficacement le ccRCC, 20 à 40% des patients développent encore une récidive locale ou des métastases à distance après la chirurgie.

Les microARN (miARN) sont de petits ARN non codants de 20 à 22 nucléotides. Dans les tissus ccRCC, une expression aberrante de certains MIARN a été observée. La mesure de l’expression de ces MIARN permet de distinguer les ccRCC des tissus normaux, de prédire le pronostic et de mettre en évidence des cibles thérapeutiques potentielles. Une étude précédente a caractérisé une signature de miARN de 22 miARN qui, parmi 147 profils de miARN de 411 patients ccRCC, était corrélée indépendamment avec les résultats du ccRCC. Récemment, les MIARN ont attiré de plus en plus d’attention en raison de leurs associations particulières avec le pronostic du ccRCC. Dans cette revue, nous discutons de l’implication des MIARN dans le ccRCC dans les aspects, à savoir le grade ou le stade pathologique, la récurrence et les métastases, et la survie.

2. Grade ou stade pathologique

La prédiction préopératoire du grade ou stade pathologique peut faciliter la formulation et la mise en œuvre d’un plan de traitement individualisé. Ces dernières années, les MIARN se sont avérés associés à un grade et à un stade pathologiques. Ishihara et coll. trouvé des niveaux remarquablement bas de miR-23B et de miR-27B dans les tissus ccRCC qui doivent être associés à un stade pathologique avancé (défini comme le stade 3) et à un grade avancé (grade 3) de ccRCC. L’expression anormale de miR-23B et de miR-27B a été corrélée à une survie globale défavorable, et la restauration de ces anomalies a entraîné une inhibition de la croissance du ccRCC et des métastases. Le cluster miR-23B / 27B était donc un marqueur pronostique précis des résultats pathologiques dans le ccRCC. Une régulation à la hausse du miR-29b a été trouvée à la fois dans le tissu rénal malin et dans les lignées cellulaires RCC en culture in vitro. L’élévation de l’expression de miR-29b a été associée à un stade clinique défavorable () et à une survie globale () chez les patients atteints de ccRCC, alors que miR-29b a accéléré la croissance et la migration des cellules RCC grâce à la régulation transcriptionnelle de KIF1B.

Une élévation de 17,5 fois de l’expression de miR-125b a été corrélée à un grade de Fuhrman plus élevé () et à un stade avancé de métastase tumorale (TNM) (III + IV versus I + II,) en 276 cas de ccRCC. L’analyse multivariée de Cox a démontré que miR-125b était un facteur pronostique indépendant (HR 1,860, IC à 95– 1,059-3,269,) du ccRCC. De plus, la combinaison du stade miR-125b et du stade TNM (indice –0,715, IC à 95% 0,656-0,773) a amélioré la précision prédictive du pronostic ccRCC du TNM seul (indice–0,664, IC à 95% 0,614-0,715), reflétant la capacité prédictive synergique des deux paramètres.

Prises ensemble, ces données peuvent fournir un soutien théorique important pour la prédiction et l’évaluation du pronostic du ccRCC. Les MIARN seuls ou en particulier en combinaison avec d’autres caractéristiques clinicopathologiques représentent des outils précieux pour la stratification pronostique des patients atteints de CCR. Cependant, les mécanismes possibles par lesquels ces MIARN sont impliqués dans le développement et la progression du ccRCC restent largement inconnus. Ces problèmes non résolus peuvent être surmontés par l’optimisation de la chirurgie de résection rénale et une meilleure détection de divers MIARN à l’avenir.

3. Récurrence et métastases

L’analyse de 111 échantillons de CCR a révélé un degré de méthylation significativement plus élevé dans les îlots CpG mir-124-3 que dans les tissus normaux, ce qui était associé à la survenue de métastases à distance (), à un grade pathologique élevé () et à un risque accru de récidive de la maladie (). Ces données suggèrent que miR-124-3 est un biomarqueur candidat optimal pour la stratification des risques chez les patients atteints de CCR. De plus, il a été démontré que des niveaux élevés de miR-27a-3p sont impliqués dans la progression du CCR. Dans un modèle multivarié de risque de proportion de Cox, une expression élevée de miR-27a-3p a conféré un risque accru de récidive de ccRCC de 2,71 fois (HR 2,71, IC à 95% de 1,23 à 6,42), indiquant que miR-27a–3p est un facteur pronostique indépendant pour prédire la récidive de ccRCC. Dans l’étude menée par Huang et al. , les patients atteints de ccRCC métastatique hématogène présentaient des niveaux inférieurs de miR-30a, une densité de microvaisseaux tumoraux plus élevée et des niveaux d’expression de DLL4 plus élevés que ceux sans métastase ou avec uniquement des métastases lymphatiques. Les données de suivi sur 3 ans de 65 patients ccRCC sans métastases synchrones ont démontré que les patients présentant des taux élevés de miR-30a présentaient une probabilité de propagation hématogène plus faible et une survie sans métastases plus longue que ceux présentant des taux faibles de miR-30a. Ainsi, miR-30a est indépendamment prédictif des métastases hématogènes ccRCC, ce qui peut faciliter un traitement individualisé pour réduire la mortalité spécifique aux métastases. De même, l’expression de miR-646 a diminué avec la progression du ccRCC de la métastase non métastatique ou de la métastase lymphatique à la métastase à distance. Les données de suivi sur cinq ans de 70 patients ccRCC sans métastases ont montré que les patients ccRCC avec des niveaux élevés de miR-646 ont obtenu un meilleur temps de survie sans métastases (). L’expression réduite de miR-646 a été identifiée comme un prédicteur indépendant des métastases à distance ccRCC. Le mécanisme sous-jacent pourrait impliquer la voie de la protéine kinase activée par les mitogènes (MAPK) en ciblant la protéine de liaison nin one (NOB1), comme en témoigne une modification concomitante et inverse du niveau de NOB1. Un autre miARN identifié comme étant associé à une métastase ccRCC est le miR-30c. miR-30c s’est avéré être régulé à la baisse dans les lésions primaires et métastatiques. De plus, la surexpression de miR-30c a diminué la capacité de migration et d’invasion des cellules ccRCC cultivées in vitro. Ces données suggèrent que les altérations de l’expression de miR-30c prédisent les métastases à distance précoces du ccRCC, et la restauration de ses niveaux aide à réduire le caractère invasif du ccRCC.

Fu et coll. les taux élevés de miR-125b ont été corrélés avec un faible taux de survie () et une survie sans récidive plus courte () chez 276 patients ccRCC subissant une néphrectomie. Dans l’ensemble, les patients ccRCC présentant des taux élevés de miR-125b présentaient un risque élevé de récidive ccRCC (HR 2.396, IC à 95% 1.365–4.778,), mais la stratification par stade clinique a révélé que ce marqueur n’était prédictif que chez ceux à un stade clinique avancé (T2–4, HR 6,366, IC à 95% 2,754–25,508,) et non chez ceux à un stade précoce (T1, HR 1,507, IC à 95% 0,614–3,857,). Ces données confirment à nouveau l’importance des miARN et leurs altérations dans la prédiction précoce de la récidive et de la survie des patients atteints de ccRCC après néphrectomie. MiR-122 et miR-514 ont également été validés en tant que marqueurs miARN différentiellement exprimés dans la récidive ccRCC après néphrectomie radicale. L’expression de miR-514 est significativement régulée à la baisse tandis que miR-122 est régulée à la hausse dans les lésions primaires et métastatiques. Cependant, seul le miR-514 est resté comme facteur indépendant prédisant la récidive tumorale dans le modèle de régression de Cox final.

Pris ensemble, les MIARN jouent un rôle dans la prédiction de l’apparition de ccRCC et de la récurrence et des métastases postopératoires. Ainsi, les MIARN sont des outils utiles facilitant la sélection personnalisée de la thérapie et le calendrier de suivi individualisé. Cependant, les preuves actuelles sont rares et proviennent en grande partie d’un nombre limité d’événements ou d’expériences in vitro. Le rôle précis des MIARN dans le ccRCC et les mécanismes moléculaires spécifiques impliqués méritent d’être approfondis. Une telle recherche peut permettre d’améliorer la survie et la qualité de vie de ces patients.

4. Survie

Des anomalies dans les miARN, la régulation à la hausse ou à la baisse, prédisent la survie globale (RO) ou la survie sans maladie (DFS). Il a été rapporté que l’expression de miR-194 diminue progressivement à mesure que les tissus rénaux normaux se développent en ccRCC primaire et diminue encore dans les lésions métastatiques. Des niveaux d’expression miR-194 inférieurs sont associés à des DFS() et à des OS() défavorables. L’analyse multivariée suggère en outre que miR-194 est un marqueur moléculaire indépendant de l’OS (HR 0,51, IC à 95– 0,37-0,71,) en particulier pour les lésions ≤ 4 cm (HR 0,43, IC à 95– 0,3-0,62,). Ainsi, miR-194 aide à distinguer les petites tumeurs malignes agressives avec un pronostic pire des tumeurs indolentes car elles doivent être traitées différemment. On a constaté que l’expression de miR-126 était accrue chez les spécimens du ccRCC. Khella et coll. a constaté que la surexpression de miR-126 était associée à un OS plus long chez 481 cas de ccRCC () et 268 patients présentant des lésions plus importantes (> 4 cm,). L’implication de miR-126 dans la cancérogenèse et la progression reposait sur un certain nombre de cibles, telles que SPRED1, IGF1R, BCL2, CRK, CCNE2, PIK3R2, et plusieurs voies, y compris les voies de signalisation HIF-1, VEGF, mTOR et PI3 K–Akt. Par rapport au tissu rénal normal, le mir-210 a été régulé à la hausse dans le tissu ccRCC. Les patients présentant des taux élevés de mir-210 présentaient un risque 1,82 fois plus élevé de rechute (HR 1,82, IC à 95% de 1,11 à 3,00,) et un risque 2,46 fois plus élevé d’OS plus court (HR 2,46, IC à 95% de 1,20 à 5,04,). Les courbes de survie de Kaplan-Meier ont montré que les patients atteints de mir-210 régulé à la hausse présentaient des DFS () et des OS () plus faibles. Des résultats similaires pour l’OS ont été obtenus chez des patients dont la taille de la tumeur > 4 cm. Un autre miARN, miR-203, est impliqué dans la cancérogenèse et la progression du ccRCC. Il est régulé à la baisse dans les cellules RCC cultivées in vitro et les échantillons ccRCC. miR-203 est un facteur pronostique indépendant de l’OS pour les patients atteints de CCR (HR 3,071, IC à 95– 1,719-6,374,), car une faible expression de miR-203 prédit un OS plus court (). Des expériences in vitro ont montré que miR-203 inhibait la croissance et la migration des cellules RCC, en ciblant directement FGF2, comme en témoigne l’atténuation partielle de l’effet suppresseur tumoral dans un modèle de surexpression FGF2. De même, de faibles niveaux de miR-497 étaient un facteur indépendant potentiel pour prédire un OS court chez les patients ccRCC.

Un certain nombre de MIARN ont été étudiés pour la prédiction postopératoire. La régulation à la hausse de miR-630 a été corrélée indépendamment avec un taux de survie global plus faible (HR 3,021, IC à 95– 2,074-5.726,) chez 92 patients ccRCC subissant une néphrectomie, et la régulation négative de miR-217 était liée à une faible survie des patients ccRCC. Le taux de survie à cinq ans des patients présentant des taux élevés de miR-217 était supérieur à celui de ceux présentant une faible expression de miR-217. En comparant l’expression de miR-187 dans des échantillons ccRCC postopératoires et des tissus normaux appariés histologiquement (T / N), l’expression de miR-187 a été régulée à la baisse dans les échantillons ccRCC et a diminué progressivement avec l’avancement du grade et du stade tumoral. Tous les patients présentant des taux élevés de miR-187 (T / N > 1) ont survécu 5 ans après la chirurgie; en revanche, seulement 42% des personnes ayant un faible niveau de miR-187 avaient survécu à ce moment (T / N < 0,42), suggérant un rôle suppresseur de miR-187 dans la progression du ccRCC. Des expériences in vitro ont montré que la surexpression de miR-187 inhibait la croissance des cellules tumorales et diminuait la motilité en ciblant directement l’homologue B7 3 (B7-H3). Chen et coll. a rapporté que l’expression de miR-129-3p était régulée à la baisse dans les échantillons ccRCC. De faibles niveaux de miR-129-3p ont également été associés à un DFS défavorable (HR 3.119, IC À 95% 1.060–9.175,) et à un OS (HR 3.199, IC à 95% 1.075–9.521,). 87.5% des patients ccRCC ayant un taux de miR-129-3p supérieur à la médiane ont survécu 43 mois, contrairement à seulement 54,2% des patients ayant un taux inférieur à la médiane. L’implication de miR-129-3p dans les métastases ccRCC reposait sur la régulation à la baisse d’un certain nombre de gènes liés aux métastases, notamment SOX4, p-FAK, MMP2 et MMP-9. De plus, le ccRCC pourrait être discriminé du tissu rénal normal selon les niveaux de miR-129-3p avec une précision de 73,5%.

Il a été rapporté que la régulation à la hausse du miR-21 était corrélée à la survie spécifique au cancer des patients ccRCC. Le seuil ΔΔCt 1.61 a donné une sensibilité de 66% et une spécificité de 81%. La régulation négative du miR-126 était également associée à la survie spécifique au cancer. Un seuil ΔΔCt de 0,57 a donné une sensibilité et une spécificité de 36% et 100%, respectivement. La combinaison des deux marqueurs permet d’obtenir une performance prédictive synergique pour la survie spécifique au cancer avec une sensibilité et une spécificité améliorées (88% et 75 %, resp.). De plus, avec un score de risque combiné à la coupure de 6,82 basé sur les deux MIARN, il a prédit un taux de survie spécifique au cancer à 5 ans de 96% pour les patients à faible risque et de 48% pour les patients à haut risque.

Une autre étude a montré que le rapport entre miR-21 et miR-10B (miR 21 / 10B) était corrélé indépendamment avec la survie () et le stade TNM, avec de meilleures performances prédictives que les miARN singuliers. L’analyse de patients sans métastases a montré que les patients avec un taux de survie spécifique à la maladie faible miR21 / 10B (mois) et des taux de survie à 5 et 10 ans plus élevés (84,2%) que ceux avec un taux de survie spécifique à la maladie élevé miR21 / 10B, qui avaient un taux de survie spécifique à la maladie de mois et de taux de survie à 5 ans (51,6%) et à 10 ans (49,1%). Avec la valeur de coupure fixée à la médiane, un modèle de régression à risque proportionnel de Cox a indiqué que miR21/10B était un facteur pronostique indépendant (IC à 95% = 1,201-5,736,). Ainsi, miR21 / 10B pourrait éventuellement être utilisé pour la stratification du risque postopératoire des patients sans métastase.

miR-141-3p et miR-145-5p en tant que régulateurs posttranscriptionnels sont signalés pour supprimer la migration et l’invasion des cellules tumorales en ciblant NRP2 ou SLC16A3. Fait intéressant, la surexpression simultanée des deux MIARN inhibe de manière coopérative la migration en supprimant l’expression de HS6ST2 et de LOX, cette dernière étant un facteur pronostique fort pour l’OS dans le ccRCC.

Vergho et al. patients ccRCC comparés () et patients ccRCC avec un thrombus tumoral (TT) s’étendant dans la veine cave inférieure, ce qui indique généralement un mauvais pronostic. Les résultats ont montré que miR-21, miR-126 et miR-221 pouvaient prédire indépendamment la mort liée au cancer chez les patients atteints de ccRCC. Un score combiné basé sur trois miARNs a été calculé selon la formule (4.592 × ΔCt miR-21) + (-3,892 × ΔCt miR-126) + (-1,938 × ΔCt miR-221). Avec une valeur de coupure de 18,7. La spécificité du score de risque pour les patients à haut risque était de 90%, tandis que pour les patients à faible risque, il était de 87%.

Pris ensemble, des MIARN spécifiques peuvent être des marqueurs potentiels pour prédire la survie des patients en ccRCC. La combinaison de plusieurs MIARNS ou miARNs avec des paramètres cliniques, par exemple, le stade TNM ou la taille de la tumeur, a permis d’obtenir de meilleures performances prédictives avec une précision, une sensibilité et une spécificité supérieures à celles des MIARNS singuliers. Un score combiné basé sur deux MIARN ou plus est pratique et fiable pour la stratification des risques chez les patients atteints de ccRCC.

5. Prospective

L’accumulation de preuves a montré que les MIARN, en particulier dans un groupe, sont de nouveaux biomarqueurs non invasifs sensibles et spécifiques pour la prédiction du grade pathologique, des récidives / métastases et de la survie des patients ccRCC. Les MIARN peuvent être des outils utiles pour identifier les patients à haut risque de mauvais pronostic et faciliter ainsi un traitement personnalisé et un calendrier de suivi (figure 1). Actuellement, la détection des miARN repose sur une PCR quantitative en temps réel (qRT-PCR). Cependant, l’interprétation de l’impact de l’expression des miARN reste difficile en milieu clinique.

Figure 1

La signification pronostique des MIARN dans le ccRCC. Les MIARN prédisent le pronostic du ccRCC dans les aspects du grade et du stade pathologiques, de la récidive et des métastases, et de la survie.

De plus, comment comprendre la régulation mutuelle et compliquée des MIARN et des gènes cibles est une autre question, car chaque gène peut être affecté par différents miARN et, à son tour, chaque miARN peut cibler plusieurs gènes. La recherche sur l’implication des MIARN dans le ccRCC en est encore à un stade préliminaire et nécessite une enquête plus approfondie avant l’application clinique. Et nous avons résumé tous les miARN mentionnés dans notre manuscrit, quelques résultats (Tableaux 1 et 3) et le mécanisme fonctionnel (tableau 2).

Conflits d’intérêts

Les auteurs déclarent n’avoir aucun conflit d’intérêts.