NUEVA ORLEANS Mutations Las mutaciones en dos tipos de genes, guardianes y cuidadores, ayudan a explicar tanto la progresión de las células de normales a cancerosas como el mecanismo de acción de los medicamentos antitumorales efectivos, dijo Bert Vogelstein, MD, de la Facultad de Medicina de la Universidad Johns Hopkins, en la sesión plenaria de la 89a reunión anual de la Asociación Americana para la Investigación del Cáncer.
Los «guardianes» son los genes que absolutamente deben inactivarse antes de que una célula pueda volverse cancerosa. Los genes supresores de tumores son ejemplos de guardianes. Los» cuidadores » son genes involucrados en mantener la estabilidad genética y minimizar la velocidad a la que ocurren las mutaciones en los guardianes.
El Dr. Vogelstein utilizó los cánceres de colon familiares para ilustrar cómo los defectos en los genes de guardián y cuidador pueden conducir al cáncer. Dijo que aproximadamente el 20% de los cánceres de colon parecen ser hereditarios, y estos cánceres hereditarios son de tres tipos: penetrancia alta, penetrancia media y penetrancia baja.
Un ejemplo de cáncer de colon familiar de alta penetrancia es la poliposis adenomatosa familiar (PAF), que es causada por una mutación en el gen APC. El APC es un gen guardián que actúa para suprimir los tumores. Cuando se inactiva, se forman cientos o miles de pólipos en el colon, y algunos inevitablemente progresarán a cáncer si no se extirpan.
Mutaciones más sutiles en el gen APC guardián de puerta pueden ser la base de al menos algunos cánceres de colon familiares con baja penetrancia. La llamada «permutación I1307K» en judíos asquenazíes es un ejemplo. Una mutación en el gen APC en el codón 1307 conduce a una cadena de ocho adeninas seguidas, una secuencia inestable.
Esta mutación se encuentra en el 6% de los asquenazíes sanos, en el 12% de los que tienen cáncer de colon, en el 17% de los que desarrollaron cáncer de colon antes de los 65 años y en casi el 30% de los que tienen antecedentes familiares de cáncer de colon.
Trozo grande ‘ de APC Eliminado
«Esta inestabilidad, que surge de esta serie de A, a menudo causa la inserción de una A adicional o una mutación en las secuencias circundantes», dijo el Dr. Vogelstein. Este segundo cambio provoca la eliminación de una gran parte de la proteína APC.
«Uno tiene que preguntarse si otras mutaciones sutiles en otros genes guardianes explican cierta susceptibilidad al cáncer en otras enfermedades, incluidos otros síndromes de predisposición colónica», dijo el Dr. Vogelstein. Muchas variantes que ahora se consideran polimorfismos pueden, de hecho, ser premutaciones sutiles, dijo.
El cáncer de colon hereditario sin poliposis, también conocido como síndrome de Lynch, es un ejemplo de cáncer de penetrancia media causado por una mutación en un gen cuidador. A diferencia de la PAF, los pacientes tienen solo unos pocos pólipos, pero cada pólipo tiene un alto riesgo de volverse canceroso.
«El síndrome es causado por defectos en la reparación de desajustes, uno de los sistemas de reparación responsables de corregir los errores que ocurren durante la replicación del ADN», dijo el Dr. Vogelstein. Como resultado, la tasa de mutación en los tumores de pacientes con HNPCC es muy alta.
Los pacientes con PAF, que tienen un defecto del gen gatekeeper, tienen iniciación tumoral acelerada, pero progresión tumoral normal (20 a 40 años). Los pacientes con CCPNH, que tienen un defecto genético del cuidador, tienen inicio tumoral normal, pero progresión tumoral acelerada (de 3 a 5 años). A pesar de estos dos defectos muy diferentes con dos mecanismos muy diferentes, el resultado de una manera es el mismo, dijo: Los pacientes desarrollan cáncer de colon a una edad promedio de 42 años.
Otra característica común del cáncer de colon es la inestabilidad genética (una característica, argumentó el Dr. Vogelstein, que se debe agregar al modelo de cómo se desarrolla el cáncer de colon). La inestabilidad genética en HNPCC, dijo, es causada por el defecto de reparación de desajustes, que permite que las mutaciones se acumulen rápidamente.
En la mayoría de los otros cánceres de colon, parece haber un tipo diferente de inestabilidad atribuible a un gen de punto de control mitótico defectuoso, dijo el Dr. Vogelstein. Un gen de punto de control es aquel que impide que los cromosomas se dividan hasta que todos se alineen adecuadamente.
Probablemente haya docenas de genes de puntos de control, dijo. Cuando hay una mutación en un gen de punto de control, la replicación cromosómica puede fallar y las células hijas pueden terminar careciendo de fragmentos de cromosomas. Con el tiempo, los tumores no HNPCC pierden un tercio de sus brazos cromosómicos.
El Dr. Vogelstein concluyó argumentando que todos los medicamentos anticancerosos actuales que causan remisión o cura funcionan de una sola manera: «Explotan el hecho de que los puntos de control de una forma u otra son defectuosos en las células cancerosas. Esa es la razón por la que algunos cánceres son más sensibles a estos medicamentos que las células normales.»