Variante de inversión pericéntrica (Inv) 9 – ¿factor de riesgo reproductivo o hallazgo benigno?

Este estudio reporta los resultados del análisis de microarrays PGT-SR SNP para 52 embriones con la indicación de una variante de inversión pericéntrica parental 9. Hasta donde sabemos, esta es la primera publicación que reporta las tasas de inversión desequilibradas en embriones de día 5/6 de parejas con un portador heterocigoto de una variante inv(9)(p11q13) o inv(9)(p12q13). Es importante destacar que el análisis de microarrays cromosómicos no reveló reordenamientos estructurales desequilibrados hereditarios en las muestras de embriones de parejas con una variante pericéntrica 9. Además, no observamos un aumento en las tasas de aneuploidía asociadas con la variante de inversión 9 en comparación con un grupo de pacientes de edad materna emparejada que persiguieron 24 cromosomas PGT–A y no se sabe que porten un reordenamiento estructural.

Mientras que las inversiones pericéntricas, en general, pueden estar asociadas con reordenamientos cromosómicos desequilibrados, no conocemos ningún informe publicado de supresiones o duplicaciones hereditarias que estén asociadas con la variante de inversión pericéntrica 9. Muthuvel et al. hizo una afirmación infundada de que la FIV con DGP (ahora conocida como PGT-SR) es deseable para las variantes de inversión 9 según el informe de una mujer con infertilidad inexplicable que se encontró que llevaba esta inversión. Sin embargo, la TGP-SR no se realizó para esta paciente, ya que optó por seguir un ciclo de FIV con un donante de ovocitos. Young et al. se informó sobre las tasas de aneuploidía a través de PGT-A en embriones de portadores de inversión pericéntrica 9 y se observó que, por cierto, se detectó un embrión recombinante con un inv(9) desequilibrado. Sin embargo, la gráfica del número de copias para el embrión no muestra la eliminación terminal esperada y la duplicación distal a la inversión, más bien, evidencia de una ganancia de número de copias intersticiales que no es consistente con las formas recombinantes de la inversión. Por lo tanto, el hallazgo es inconsistente con una forma clásica desequilibrada de la inversión, y suponemos que no está relacionado con el estado portador de inversión 9 del padre y más probablemente un hallazgo fortuito. Algunos autores han propuesto que las inversiones pericéntricas también podrían interferir con el emparejamiento de cromosomas homólogos durante la meiosis. Amiel et al. describió este efecto en el espermatozoide de un hombre con inversión pericéntrica 9; sin embargo, también portaba heterocromatina constitutiva (9qh+), que los autores postulan como la causa del aumento de la tasa de disomía espermática encontrada en su estudio. Collodel et al. , hipotetizaron que la variante de inversión 9 podría tener un efecto en la segregación meiótica; sin embargo, aunque informaron una tendencia de aumento de las tasas de disomía en hombres infértiles identificados como portadores de una inversión del cromosoma 9, no fue estadísticamente diferente de lo que se vio en sus controles fértiles. Colls et al. , también estudió 314 espermatozoides de un hombre que portaba la variante de inversión 9 y no encontró un mayor riesgo de producir gametos cromosómicamente anormales. Además, Young et al. se informó sobre las tasas de aneuploidía en embriones de 28 pacientes portadores de la variante de inversión 9 y se demostró que se observó una tasa similar de aneuploidía en un grupo de controles de la misma edad. En nuestro análisis con PGT-SR, ninguna de las muestras de embriones contenía formas desequilibradas de la inversión, y tampoco observamos un efecto interchromosómico asociado a la variante de inversión 9, ya que no se observó un aumento en las tasas de aneuploidía en los embriones de portadores de inversión 9 en comparación con los embriones de controles maternos emparejados por edad.

En el estudio actual, una pareja tenía una indicación de remisión de pérdida recurrente del embarazo. Informes anteriores han sugerido una asociación de la variante de inversión 9 con infertilidad y/o aborto espontáneo. Kumar et al. reportaron que la incidencia de la variante de inversión 9 es significativamente mayor en una población infértil en comparación con una población general, y Daya et al. se informó que el aborto recurrente era más común en individuos portadores de la inversión común 9; sin embargo, no se realizaron análisis estadísticos en estos estudios. Kumar et al. también informó que la variante de inversión 9 ocurre con más frecuencia con infertilidad masculina. Este hallazgo también fue reportado por Mozdarani et al. , y los autores cuestionaron si esta variante podría producir alteraciones espermatogénicas. Sin embargo, los resultados contradictorios fueron reportados por Sipek et al. . En una cohorte de pacientes grande, se encontró que la incidencia general de la variante de inversión 9 era mayor en mujeres que en hombres, pero el hallazgo no fue estadísticamente significativo (p = 0,18). En el grupo de estudio de individuos con «fallo reproductivo idiopático», se informó que la proporción de portadores de inversión 9 era mayor en las mujeres en comparación con los hombres, lo que fue estadísticamente diferente (p = 0,0039). Considerando que, Dana et al. no se observó diferencia estadística entre las tasas de la variante de inversión 9 en portadores masculinos y femeninos con antecedentes de infertilidad (p = 0,343). Nonaka et al. tampoco se observó diferencia estadística entre las tasas de la variante de inversión 9 en hombres y mujeres portadores con antecedentes de pérdida recurrente del embarazo (p = 0,175). Además, tanto Dana et al. y Kosyakova et al. no se informó de evidencia de correlación entre la variante de inversión 9 y la infertilidad. Del mismo modo, Nonaka et al. se estudiaron los resultados del embarazo en parejas con pérdida de embarazo recurrente en las que una de las parejas portaba una variante de inversión 9 y se informó de que este hallazgo cromosómico no tiene implicaciones adversas en embarazos posteriores. El cariotipado en vellosidades de muestras de productos de concepción de estos pacientes tampoco identificó ningún aborto espontáneo con una forma desequilibrada de la inversión. Los resultados de nuestro estudio están de acuerdo con estas publicaciones, ya que no se identificaron formas desequilibradas de inversión y tasas de aneuploidía aumentadas. Por lo tanto, no encontramos evidencia que apoye que la variante de inversión 9 tenga una asociación directa con infertilidad y/o aborto espontáneo. Esto apoya estudios médicos adicionales en individuos que se sabe que portan esta variante cromosómica y que son evaluados por infertilidad o pérdida de embarazo para determinar una causa subyacente de sus problemas reproductivos.

Los pacientes identificados como portadores de un reordenamiento cromosómico equilibrado se enfrentan a varias decisiones reproductivas. Estas opciones para la variante de inversión 9 se complican por la literatura contradictoria que informa de los riesgos potenciales asociados con esta variante de población benigna documentada de otro modo. La pregunta de si la variante de inversión 9 podría ser un factor predisponente para la no disyunción o un efecto intertransómico ha sido abordada por nuestro análisis, que demuestra que no hay un mayor riesgo de reordenamientos desequilibrados o aneuploidía asociados con este hallazgo cromosómico. Por lo tanto, una variante de inversión 9 sola no debe considerarse una indicación para PGT-SR con un ciclo de FIV. Además, los médicos que tratan a pacientes con infertilidad y/o antecedentes de aborto espontáneo deben realizar exámenes médicos adicionales para establecer la causalidad de las preocupaciones reproductivas en individuos con la variante común de inversión 9.

En resumen, los resultados de este estudio indican que la variante de inversión 9 no está asociada con un mayor riesgo de productos cromosómicos desequilibrados o tasas generales de aneuploidía. Hasta que se realicen estudios más amplios de FIV con PGT-SR para la variante de inversión 9, los hallazgos del presente estudio se pueden utilizar para ayudar en el asesoramiento del paciente para PGT-SR para las variantes de inversión 9 comunes. En general, se espera que las tasas de aneuploidía en embriones de parejas con una variante portadora de inversión 9 varíen en función de la edad materna y potencialmente de otras características de los pacientes, como lo harían en pacientes que no portan un reordenamiento cromosómico equilibrado.

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