Descripción general de las Vías de señalización del Factor Neurotrófico Ciliar (CNTF)
El factor neurotrófico ciliar (CNTF) es un miembro de la familia de citoquinas IL-6, que también incluye IL-6, IL-11, IL-27 p28/IL-30, IL-31, Factor inhibidor de la leucemia (LIF), Oncostatina M (OSM), Citocina similar a la cardiotrofina (CLC), Cardiotrofina-1 (CT-1) y neuropoyetina. CNTF es una citocina de haz de cuatro hélices que se expresa por las células de Schwann, los astrocitos y las células T. Se identificó como un factor trófico para las neuronas ciliar de pollitos embrionarios y estudios posteriores han demostrado que es un factor de supervivencia para las neuronas sensoriales del ganglio de la raíz dorsal, las neuronas ganglionares simpáticas, las neuronas motoras embrionarias y las neuronas del hipocampo. Además, se ha demostrado que CNTF promueve la supervivencia y maduración de oligodendrocitos, induce la diferenciación astrocitos de progenitores gliales, tiene efectos neuroprotectores después de una lesión del sistema nervioso y en enfermedades neurológicas desmielinizantes, así como efectos protectores y regenerativos en el músculo esquelético intacto y denervado, y efectos inmunomoduladores. Los ratones knockout de CNTF tienen un fenotipo leve caracterizado por la pérdida progresiva de neuronas motoras, reducción de la longitud ósea y reducción de la fuerza muscular en ratones adultos, pero sin defectos obvios de desarrollo, lo que sugiere que, a diferencia del CLC y el CLF-1, el CNTF no es necesario para el desarrollo fisiológico normal.
Debido a su falta de un péptido de señal, se cree que CNTF es una molécula citoplasmática que es liberada por las células dañadas. Tras su liberación, CNTF se une a una subunidad del receptor alfa CNTF R anclada en glicosilfosfatidilinositol, sin señalización, o a una subunidad del receptor alfa IL-6 R sin señalización, que luego recluta las subunidades del receptor transductor de señales, LIF R y gp130, para formar un complejo de receptores tripartito. El ensamblaje del heterodímero LIF R: gp130 es mejorado por la sortilina, un miembro de la familia de dominios Vps10p de receptores transmembranarios de tipo I, que se une a CNTF,CLC / CLF-1 y Neuropoyetina con alta afinidad. Además de la vía de señalización clásica de CNTF que se produce en las células que expresan CNTF R alfa o IL-6 R alfa, LIF R y gp130 unidas a membrana, CNTF también puede iniciar la trans-señalización en las células que expresan LIF R y gp130 mediante la unión a una forma soluble de CNTF R alfa o una forma soluble de IL-6 R alfa. CNTF R alfa soluble se genera después de su liberación de la superficie celular por fosfolipasa C específica de fosfatidilinositol, mientras que la IL-6 R alfa soluble se puede generar mediante empalme alternativo o escisión proteolítica. CNTF unido a las formas solubles de CNTF R alfa o IL-6 R alfa promueve la heterodimerización de LIF R y gp130, permitiendo que una gama más amplia de células respondan a CNTF. La formación del complejo de receptores CNTF clásico o trans-señalización desencadena la activación de múltiples vías de señalización intracelular, incluidas la vía Jak-STAT, la vía Ras-MAPK, la vía PI 3-K-Akt y las vías p38 y JNK MAPK, que median varios efectos biológicos en diferentes tipos de células.
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| Células Primarias que expresan CNTF | Efectos Biológicos Primarios de CNTF |
| Astrocitos | Apoya la supervivencia de una variedad de tipos de células neuronales, incluidas las neuronas sensoriales, simpáticas, ciliales y motoras |
| Células de Schwann | Promueve la diferenciación de progenitores gliales en astrocitos |
| Las células T | Promueven la maduración y supervivencia de los oligodendrocitos |
| Protege las células neuronales y gliales tras el sistema nervioso lesión | |
| Promueve la viabilidad de las células progenitoras musculares; Ha protectora y regeneradora neuromuscular efectos | |
| Regula la fuerza muscular en el envejecimiento | |
| Regula la producción de IFN-gamma por las células T CD4+ | |
| Induce la respuesta de fase aguda en el hígado |