Un nuevo caso de agenesis cerebelosa primaria completa: hallazgos clínicos y de imagen en un paciente vivo

Sir,

Leemos con gran interés los artículos publicados previamente en Brain por Glickstein (1994) y Boyd (2010) que describen la evidencia clínica y la revisión de la agenesis cerebelosa. Aquí presentamos un nuevo caso de un paciente vivo que creemos que es otro paciente con agenesia cerebelosa. La agenesia cerebelosa es una afección extremadamente rara que implica la ausencia completa del cerebelo. La patogénesis y las bases moleculares de esta enfermedad siguen siendo desconocidas. Hay muy pocos casos reportados de agenesia cerebelosa completa, por lo que es difícil y controvertido comprender el grado de desarrollo del cerebelo necesario para evitar déficits en las funciones motoras y no motoras. Además, casi no existe una descripción detallada de los hallazgos neurológicos en un adulto vivo con agenesia cerebelosa; la mayoría de los casos se reportan en base a informes de autopsias. El paciente presenta deterioro mental leve y déficit motor medio. Las tomografías computarizadas y las resonancias magnéticas no revelaron restos de ningún tejido cerebeloso, verificando la ausencia completa del cerebelo. Una revisión exhaustiva de la literatura revela nuevas implicaciones para el diagnóstico diferencial. Concluimos que la agenesia cerebelosa primaria es en realidad el mismo diagnóstico que la malformación de Chiari IV.

Una paciente de 24 años de edad ingresó en el hospital quejándose de mareos e incapacidad para caminar de manera constante durante más de 20 años, y náuseas y vómitos durante ∼1 mes. Está casada y tiene una hija, y su embarazo y parto fueron descritos como sin incidentes. Sus padres no tenían antecedentes de trastornos neurológicos. Sus cuatro hermanas y un hermano son descritos como neurológicamente normales. Según su madre, tenía 4 años antes de poder estar de pie sin ayuda, y no comenzó a caminar sin ayuda hasta los 7 años, con una marcha persistentemente inestable. Nunca corrió ni saltó. Su discurso no fue inteligible hasta los 6 años de edad y no ingresó a la escuela. Un examen neurológico reveló que podía cooperar y orientarse plenamente. Una prueba de análisis verbal reveló que su comprensión y expresión de palabras permanecían intactas y que no tenía signos de afasia, sino signos leves a moderados de disartria cerebelosa. La paciente tiene temblor de voz leve con pronunciación dificultosa y su calidad de voz es ligeramente dura. Ataxia cerebelosa incluyendo el signo de Romberg, y hay evidencia de deterioro talón-rodilla-tibia. El paciente experimentó dismetría de leve a moderada al llegar a la nariz cuando se le administró la prueba de dedo a nariz. Los movimientos alternos de pronación-supinación fueron ligeramente irregulares y lentos. Aunque es capaz de caminar de forma inestable sin apoyo, su marcha es moderadamente inestable. El paciente tiene evidencia de marcha en tándem y velocidad de marcha moderadamente reducida. No hay paresia focal, pero el tono muscular aumenta ligeramente. La evaluación del sistema sensorial no mostró anomalías, no se observaron deformidades de los dedos de las manos y de los pies, y su hemograma completo y análisis de orina fueron normales.

El paciente presenta baja densidad de fosa posterior y no tejido cerebeloso tras el análisis de TC (Fig. 1A). No hay estructuras cerebelosas reconocibles, y la fosa posterior se llenó con LCR cuando se analizó mediante RM craneal (Fig. 1B-D). El mesencéfalo, el puente y la médula oblonga estaban presentes. El mesencéfalo tenía un aspecto normal, y el acueducto de Sylvian parecía patente. El puente era hipoplásico, debido a la reducción de volumen de la prominencia pontina. Se atenuó la médula oblonga y no se detectó hernia del cerebro posterior. Una estructura membranosa presente en ambos lados laterales del puente formó un quiste grande, que ocupó la mayor parte de la fosa posterior de tamaño normal. La unión tentorial y el seno recto fueron normales, al igual que el patrón de giro cortical, el cuerpo calloso, el pedúnculo cerebral y el acueducto. La forma y las proporciones relativas del tercer ventrículo y el ventrículo lateral se conservaron sin hidrocefalia. Además de los hallazgos de TC y RM, la angiografía por resonancia magnética también demostró características vasculares de este paciente compatibles con una agenesia cerebelosa completa. La arteria cerebelosa inferior posterior, la arteria cerebelosa inferior anterior y la arteria cerebelosa superior estaban ausentes bilateralmente, lo que indica una fosa posterior avascular. La arteria basal, la arteria cerebral posterior y sus ramas eran normales (Fig. 2). La ausencia completa de los miembros eferentes y aferentes del cerebelo se diagnosticó mediante análisis de imágenes de tensión de difusión (Fig. 3). Con estos hallazgos, el paciente fue diagnosticado con agenesia cerebelosa primaria completa.

Una punción lumbar y una prueba de LCR revelaron que la presión del LCR de la paciente era de 210 mm H2O y su química del LCR era normal. El paciente experimentó un alivio significativo de los síntomas con terapia de deshidratación y manejo no quirúrgico. La paciente mantuvo un control de los síntomas y un alivio constantes de los síntomas a los 4 años de seguimiento.

La investigación sobre la función cerebelosa está evolucionando rápidamente, lo que suscita muchas preguntas adicionales sobre el papel y la necesidad del cerebelo (Manto, 2008). ¿Es posible una función cerebelosa normal en el caso de daño total o subtotal del cerebelo? Si una parte del cerebelo está dañada, ¿puede hacerse cargo otra parte? La oportunidad de estudiar casos de agenesia cerebelosa primaria completa, especialmente en un adulto vivo, proporcionará algunas respuestas a estas preguntas. La agenesia del cerebelo primario, una condición rara marcada por la ausencia del cerebelo, fue descrita por primera vez por Combettes (1831). Solo se han notificado ocho casos vivos antes de este estudio (Yoshida y Nakamura, 1982; Sener y Jinkins, 1993; Sener, 1995; Van Hoof y Wilmink, 1996; Velioglu et al., 1998; Deniz et al., 2002; Timmann et al., 2003). La presentación clínica de la agenesia cerebelosa primaria varía de grados de disfunción cerebelosa y retraso en el desarrollo a una edad temprana. A menudo, la agenesia cerebelosa primaria se diagnostica como malformación de Chiari tipo IV, una afección definida por un cerebelo incompleto o subdesarrollado (Sener y Jinkins, 1993). La agenesia cerebelosa primaria se relaciona con anomalías graves del desarrollo que producen una alta tasa de mortalidad; se han publicado pocos informes sobre el tema. La mujer de 24 años de edad que reportamos, con retraso mental leve y ataxia cerebelosa, fue diagnosticada con agenesia cerebelosa primaria completa basada en tomografía computarizada y resonancia magnética. Este paciente presenta agenesia cerebelosa completa con una falta completa de las extremidades eferentes y aferentes del cerebelo, una fosa posterior de tamaño relativamente normal, un cerebro y una columna vertebral normales sin siringomielia o encefalocele. Este es el noveno caso reportado de este diagnóstico.

El cerebelo es una región compleja del cerebro humano responsable principalmente de las funciones motoras, pero también de las no motoras. Después del nacimiento, el cerebelo continúa desarrollándose durante muchos meses, lo que lo hace vulnerable a los trastornos del desarrollo (Alkan, 2009). Los detalles del desarrollo cerebeloso pueden proporcionar pistas sobre si los restos cerebelosos contribuyen al funcionamiento normal incluso después de la agenesia. El cerebelo surge del segmento más caudal del cerebro medio y el segmento más rostral del cerebro posterior, y la médula del segmento caudal del cerebro posterior. El mesencéfalo se diferencia del cerebro medio y el puente del segmento rostral del cerebro posterior. La agenesia cerebelosa acompañada de una reducción del tamaño del tronco encefálico es probablemente una consecuencia de una pérdida grave de radiaciones cerebelosas (Barkovich et al., 2007; Alkan, 2009). El vermis y el lóbulo floculonodular son las porciones más antiguas durante el desarrollo del cerebelo, por lo tanto, los restos cerebelosos comúnmente observados son generalmente flóculo, lóbulo cuadrangular anterior o vermis, posiblemente proporcionando alguna función cerebelosa restante en pacientes con agenesia cerebelosa subtotal (Sener y Jinkins, 1993).

La mayoría de las personas con agenesia cerebelosa primaria completa son lactantes o niños con discapacidad mental grave, epilepsia, hidrocefalia y otras lesiones macroscópicas del SNC. En casos aún más raros, se han descubierto adultos con una aparente agenesia cerebelosa primaria completa, pero faltan descripciones neurológicas detalladas de estos hallazgos en un adulto vivo. El diagnóstico completo de agenesia cerebelosa primaria generalmente se realiza mediante autopsia. La deficiencia cerebelosa surge muy temprano en la embriogénesis y la plasticidad del desarrollo y la compensación funcional con el tejido cerebral restante son notables. En nuestro caso, la ausencia completa del cerebelo solo da lugar a una deficiencia motora de leve a moderada, la disartria y la ataxia, aunque claramente presentes, fueron menores de lo que se esperaría en ausencia completa del cerebelo. Este fenómeno sorprendente apoya el concepto de plasticidad del sistema motor extracerebelular, especialmente la pérdida del cerebelo, que ocurre temprano en la vida. En esta serie de nueve casos vivos (Tabla 1), tres pacientes eran hombres y seis mujeres. Se observó consanguinidad en un paciente, mientras que en otros no había antecedentes familiares de trastornos genéticos y se informó de que sus hermanos eran neurológicamente normales. Todas las pacientes se relacionaron con embarazo y parto sin incidentes y el hemograma, la química y la prueba serológica fueron normales. Solo un paciente (Sener y Jinkins, 1993) estaba completamente normal en los exámenes neurológicos (tres de ellos con desarrollo mental normal). Los otros ocho pacientes mostraron síntomas cerebelosos, desde el motor, el lenguaje hasta el desarrollo mental. El diagnóstico de un paciente de agenesia completa del cerebelo fue testificado mediante cirugía de apertura de la fosa posterior. En los nueve pacientes vivos, ocho pacientes con agenesia cerebelosa completa o casi completa se caracterizaron por disfunción motora y deterioro del desarrollo. Concluimos que el cerebelo es necesario para el desarrollo motor, funcional del lenguaje y mental normal, incluso en presencia del fenómeno de compensación funcional. Estudios futuros en los que se utilice la resonancia magnética funcional pueden ayudar a determinar si queda alguna actividad funcional en los pequeños restos cerebelosos en la agenesia cerebelosa subtotal o en la corteza en la agenesia cerebelosa completa. A partir de los antecedentes familiares de esta serie, también podemos inferir que la agenesia cerebelosa primaria no es una enfermedad hereditaria y, muy probablemente, es una afección heterogénea. Esta enfermedad no es candidata para cirugía, y el tratamiento de la heteropatía proporcionaría un buen resultado.

Embryologically, el cerebelo humano se desarrolla como una proliferación celular de la región dorsal del rombencéfalo. Las anomalías cerebelosas macroscópicas pueden estar asociadas con muchas malformaciones en la fosa posterior, incluida la capa cortical, el fascículo vascular, ascendente y descendente del telencéfalo con el cerebelo, etc. Los cambios vasculares inducidos por las malformaciones del cerebelo no están bien caracterizados, y hay pocos datos disponibles que aborden el efecto de la agenesia primaria completa del cerebelo en el sistema vascular. Pascual-Castroviejo (1978) reportó su estudio de cambios arteriales en diferentes tipos de defectos cerebelosos y encontró que la arteria cerebelosa inferior posterior era hipoplásica o aplásica en un gran número de casos. En los casos de malformación cerebelosa extremadamente grave con agenesia casi completa del vermis y los hemisferios, la circulación es bastante pobre y las arterias de la fosa posterior son muy delgadas. En este caso, encontramos que todos los vasos sanguíneos de la circulación posterior, incluida la arteria cerebelosa inferior posterior bilateral, la arteria cerebelosa inferior anterior y la arteria cerebelosa superior, están completamente desertados. La conclusión de que la gravedad de las alteraciones vasculares de la fosa posterior está directamente relacionada con el grado de hipoplasia cerebelosa, puede ser razonable. Al menos, nuestro caso demuestra este hecho.

Los pedúnculos cerebelosos superiores, medios e inferiores son los principales tractos de materia blanca que se pueden identificar conectando el tronco encefálico con el cerebelo a una intensidad de campo magnético de 1,5 T. El pedúnculo cerebeloso superior, que se origina en el núcleo dentado, es la vía principal que conecta el cerebelo con el tálamo. El pedúnculo cerebeloso medio es parte del tracto pontocerebeloso, mientras que el pedúnculo cerebeloso inferior, que tiene conexiones aferentes y eferentes relacionadas con el cerebelo, se origina en la médula caudal oblonga, atraviesa el puente y envía ramas a la corteza cerebelosa. Hasta la fecha, no hay informes publicados en los que los autores describan los hallazgos de imágenes de tensión de difusión en la agenesia cerebelosa primaria. Datos inéditos de nuestros propios proyectos de investigación demuestran una fibra anormal, no aferente o eferente que conecta el núcleo pontino con el cerebelo. La hipoplasia de pons, que se manifiesta como reducción de volumen de la prominencia pontina en la resonancia magnética, se atribuye a la deficiencia de estas fibras. Pero, ¿se conservan las fibras de orientación y decusación en la agenesia subtotal del cerebelo? Las fibras cortico-pontinas que se proyectan en los núcleos pontinos descendieron a través del pedúnculo cerebral dando como resultado la forma normal del pedúnculo cerebral.

Las afecciones congénitas que afectan al cerebelo no son infrecuentes, siendo las formas más comunes la malformación de Dandy-Walker y la malformación de Chiari. Por lo tanto, el diagnóstico diferencial de la agenesia cerebelosa primaria incluye estas dos malformaciones. Dandy-Walker se diagnostica fácilmente sobre la base de la tríada clásica: (i) agenesia completa o parcial del vermis; (ii) dilatación quística del cuarto ventrículo; y (iii) fosa posterior agrandada, con desplazamiento hacia arriba de los senos transversales, la tentoria y la torcula. También puede ir acompañada de otras anomalías del desarrollo, como la agenesia callosa, pero el tronco encefálico es normal. La malformación de Chiari, subdividida en cuatro tipos, es una malformación común del cerebro donde el cerebelo sobresale en el canal espinal, causando muchos síntomas, principalmente debido a la obstrucción del flujo de salida del LCR. El tipo I, típicamente difícil de diagnosticar y no aparente a menudo hasta la edad adulta, se refiere al alargamiento de las amígdalas cerebelosas que fuerzan la protuberancia a través de la base del cráneo. El tipo II incluye la hernia del vermis cerebeloso, el tronco encefálico y el cuarto ventrículo a través del foramen magnum, asociada con mielomeningocele y múltiples anomalías cerebrales. La hidrocefalia y la siringomielia son comunes, y la fosa posterior a menudo es pequeña. El tipo III, la forma más grave de hernia del cerebro posterior, cubre los casos de hernia del cerebelo y el tronco encefálico en el encefalocele posterior. El tipo IV es una condición extremadamente rara con pocos pacientes reportados en la literatura. Se caracteriza por pérdida del desarrollo cerebeloso, hipoplasia y reducción del tamaño del cerebelo. Puede ocurrir como una enfermedad recesiva autosómica rara (Wichman et al., 1985; Mathews et al., 1989). Teniendo en cuenta las descripciones anteriores de cambios anatómicos relacionados con la malformación de Chiari IV, nuestra opinión y conclusión es que en realidad representa la agenesia cerebelosa primaria.