Noviembre de 2013 marcó el comienzo de la lucha de Sonia Dolinger con fatiga severa, dolores de cabeza y tremendo dolor sinusal. «Me sentí como si tuviera mononucleosis», dice. «Dormí durante horas, y cuando me desperté, sentí que necesitaba dormir más.»
Dolinger, entonces de 39 años, se había inscrito en un programa de maestría en enfermería en la Universidad de Maryland con el objetivo de atender a pacientes con cáncer. Era madre de tres años, la más joven de solo 5 años, y había sido cuidadora a tiempo completo de su madre, que acababa de morir de cáncer de ovario. «Traté de atribuir la fatiga al dolor o al estrés, pero el cáncer siempre estaba en el fondo de mi mente», dice.
Visitó a su médico de atención primaria, quien descubrió ganglios linfáticos inflamados cerca de la oreja de Dolinger. Los análisis de sangre revelaron un recuento alto de glóbulos blancos. Desesperada por llegar al fondo de sus síntomas, Dolinger pidió a un especialista en oídos, nariz y garganta que le extirpara y analizara uno de los ganglios. Diagnostico: leucemia linfocítica crónica( LLC), un cáncer de los linfocitos, o células B, que comienza en la médula ósea y migra a la sangre y, a veces, a los ganglios linfáticos.
La llc afecta a más de 20,000 personas en los Estados Unidos cada año, según la Sociedad Americana contra el Cáncer, y afecta a más hombres que mujeres. Algunos estudios sugieren que las personas que estuvieron expuestas al Agente Naranja, un herbicida tóxico utilizado en la Guerra de Vietnam, tienen un mayor riesgo de desarrollar LLC. Otros señalan factores de riesgo genéticos: Las personas que tienen un familiar de primer grado con LLC tienen de dos a cuatro veces más probabilidades de desarrollar la enfermedad. Pero para la mayoría de las personas con LLC, incluida Dolinger, la enfermedad se debe a una mala mano.
En la LLC, las células leucémicas se acumulan lentamente en la médula ósea, con el tiempo desplazando a los glóbulos blancos, los glóbulos rojos y las plaquetas normales. Debido a que el sello distintivo de la LLC es un análisis de sangre anormal, la mayoría de los pacientes descubren que tienen la enfermedad casi por accidente durante un chequeo de rutina. «La analogía que uso con mis pacientes es que las células leucémicas son como las malas hierbas que crecen en su jardín. Si está lleno de malas hierbas, lo bueno no puede crecer», dice el Dr. David L. Porter, profesor Jodi Fisher Horowitz de excelencia en el cuidado de la leucemia en la Escuela de Medicina Perelman y director de terapia celular y trasplante en Penn Medicine en Filadelfia.
Históricamente, los médicos consideraban la LLC una enfermedad incurable con opciones de tratamiento limitadas, ninguna de las cuales era curativa. Los pacientes respondieron al tratamiento inicial, a veces durante muchos años, antes de recaer en última instancia o su enfermedad empeoró dentro de los seis meses de la terapia inicial (LLC refractaria). Ahora los médicos tienen más herramientas que nunca en su arsenal para combatir la LLC, que incluyen más de media docena de regímenes sin quimioterapia.
«El panorama del tratamiento de la LLC ha cambiado drásticamente en la última década, tanto para las personas con enfermedad recidivante como para las personas que están recibiendo tratamiento de primera línea», dice el Dr. Nitin Jain, profesor asociado del Departamento de Leucemia del MD Anderson Cancer Center de la Universidad de Texas en Houston. «Con el desarrollo de terapias dirigidas, incluidos regímenes de un solo agente y combinados, los pacientes están logrando remisiones más duraderas y una mejor calidad de vida.»
Los científicos todavía no entienden completamente qué desencadena la LLC o cómo detener definitivamente su progreso. No saben por qué la LLC a menudo regresa después del tratamiento o por qué algunos pacientes no responden en absoluto. Muchas personas experimentan la enfermedad recurrente durante años y requieren múltiples ciclos de tratamiento. Afortunadamente, con nuevas opciones de tratamiento y terapias combinadas, la LLC está cambiando cada vez más de una enfermedad crónica incurable a un cáncer de una sola vez.
ODISEA DEL TRATAMIENTO
Cuando pacientes como Dolinger reciben un diagnóstico de LLC, a menudo sienten que su futuro se está borrando. «Escuchar las palabras ‘enfermedad incurable’ fue como recibir una patada en el estómago», dice Dolinger.
Después de buscar respuestas en Internet, Dolinger se enteró de un tratamiento potencialmente curativo llamado Imbruvica (ibrutinib). «Recuerdo haber leído sobre un paciente que tomó Imbruvica mientras estaba en un hospicio. En pocas semanas recuperó su vida», dice Dolinger. «Eso me dio esperanza.»
Se unió a un grupo de apoyo en línea donde los pacientes veteranos con LLC dijeron lo mismo: Ver a un especialista en LLC. Dentro de dos meses, Dolinger estaba sentado frente al Dr. Bruce Cheson, subjefe de la División de Hematología/Oncología en Georgetown, el Centro Oncológico Integral Lombardi en Washington D. C. Cheson ha estado tratando pacientes con LLC durante décadas, pero durante la primera visita de Dolinger con él, le dijo que lo mejor era no hacer nada. Le recetó Adderall, un medicamento para el trastorno de déficit de atención con hiperactividad, para aliviar su fatiga y la puso en un horario de registro para controlar sus niveles sanguíneos.
A diferencia de los tumores sólidos, por ejemplo, de mama, próstata y pulmón, en los que el enfoque es la detección temprana y el tratamiento inmediato, el enfoque de primera línea para la LLC a veces es observar y esperar. Desde los años 1980 y 1990, varios estudios informaron que el tratamiento de la LLC en el momento del diagnóstico no beneficiaba la supervivencia. «Si nos lanzamos al tratamiento demasiado rápido, corremos el riesgo de exponer a los pacientes a toxicidades sin ningún beneficio», dice la Dra. Tanya Siddiqi, hematóloga y oncóloga de City of Hope en Duarte, California.
Los médicos basan la decisión de tratar en la evidencia de progresión de la enfermedad de acuerdo con las directrices establecidas por el Taller Internacional sobre Leucemia Linfocítica Crónica. Los factores incluyen cosas como el agrandamiento de los ganglios linfáticos, el bazo o el hígado; disminución de los recuentos de sangre y plaquetas; evidencia de anemia hemolítica autoinmune y síntomas debilitantes similares a los de la gripe. Cuando
es el momento del tratamiento, los médicos tienen una gran cantidad de opciones de medicamentos, como:
- Quimioterapia, como Fludara (fludarabina), Bendeka (bendamustina) y Cytoxan (ciclofosfamida).
- Terapias dirigidas: inhibidores de la cinasa para bloquear las vías de crecimiento de las células cancerosas, como Imbruvica y Zydelig (idelalisib), y proteínas BCL-2 para regular el crecimiento y la muerte celular, como Venclexta (venetoclax).
- Anticuerpos monoclonales que se adhieren a una proteína específica (CD20) en la superficie de las células B que contribuyen a la enfermedad y destruyen las células, como Rituxan (rituximab), Arzerra (ofatumumab) y Gazyva (obinutuzumab).
Cuando Terry Evans, de 71 años, recibió un diagnóstico de LLC en 2000, las opciones de tratamiento más efectivas fueron la quimioinmunoterapia (un cóctel de tres fármacos de Fludara, Cytoxan y Rituxan, más comúnmente conocido como FCR) y un trasplante de médula ósea. Evans, gerente de tecnología informática de la ciudad de Long Beach, California, navegó durante años sin casi síntomas.
«Asumí que era parte del afortunado 20% o 30% de los pacientes que no necesitan tratamiento», dice. Evans se retiró en 2005. Luego, en 2007, su recuento de glóbulos blancos se duplicó en un mes. Se duplicó de nuevo al mes siguiente. Comenzó a experimentar sudores nocturnos, fatiga y debilidad muscular y perdió peso. «Estaba tan débil que tuve que sentarme después de una ducha solo para secarme», dice.
Fue entonces cuando decidió ver a un especialista. Resulta que Evans había desarrollado anemia hemolítica autoinmune, una complicación de la LLC en la que el sistema inmunitario ataca a sus propios glóbulos rojos. «El médico miró mi sangre bajo el microscopio y me admitió en el hospital», dice Evans. «Si no hubiera entrado, dijo el médico, habría muerto en 48 horas.»
Una vez que su enfermedad autoinmune estaba bajo control, Evans se unió a un ensayo clínico de tres fármacos que investigaba un inhibidor de BCL – 2 llamado navitoclax (anteriormente ABT-263), Bendeka y Rituxan. Sus niveles sanguíneos volvieron a la normalidad durante el tratamiento, pero el régimen causó estragos en sus enzimas hepáticas, lo que lo obligó a abandonar el ensayo.
Dos años más tarde, se inscribió en otro ensayo que comparaba Imbruvica con Arzerra. Participó en ambos grupos del ensayo, y luego recayó de nuevo. En mayo de 2017, Evans se unió a una tercera prueba, en la que permaneció en Imbruvica y agregó Venclexta. «En un mes con el régimen combinado, mis cifras de sangre fueron las más bajas en ocho años», dice Evans. «Mi médico hizo una prueba para la enfermedad residual mínima (ERM), probando una de cada 100.000 células, y no pudo encontrar ninguna LLC en mi cuerpo.»
Este tipo de tratamiento de tiovivo es la norma para los pacientes con LLC, pero la evidencia de ERM entre los pacientes tratados también se está volviendo cada vez más común. En el momento en que Dolinger sumergió los dedos de los pies en la piscina de tratamiento en noviembre de 2016, los regímenes de quimioterapia para la LLC estaban perdiendo favor y nuevos agentes como el último cóctel de medicamentos de Evans se estaban convirtiendo en terapia estándar. Varios estudios informaron que estos agentes produjeron mejores resultados con menos problemas de toxicidad.
LANZAR UN ATAQUE DIRIGIDO
Hay pruebas de que la terapia dirigida, como Imbruvica, puede reducir la tasa de infecciones con el tiempo y puede ayudar a reconstituir el sistema inmunitario de los pacientes. Expertos como el Dr. John Allan, profesor asistente de medicina en la División de Hematología y Oncología Médica de Nueva York-Presbyterian y Weill Cornell Medicine en la ciudad de Nueva York, argumenta que Imbruvica, en particular, es tan eficaz para alterar la historia natural de la LLC que los pacientes tratados pueden acercarse a la esperanza de vida de la población general.
En julio, un ensayo que incluyó a más de 500 pacientes con LLC recién diagnosticada mostró que la combinación de Imbruvica y Rituxan detuvo la progresión de la leucemia en 89,4% de los participantes aproximadamente tres años después, en comparación con 72.9% de los que recibieron la combinación de quimioterapia tradicional-FCR. Además, a los tres años, el 98,8% de las personas que recibieron la combinación se compararon con el 91,5% de las que recibieron tratamiento tradicional.
Actualmente, los investigadores están investigando una terapia combinada que combina Imbruvica con Venclexta, el mismo régimen que Evans ha estado tomando. En un estudio de 2019 del New England Journal of Medicine, los investigadores informaron que después de 12 ciclos de medicamentos combinados, el 88% de los participantes no tenía signos de cáncer y el 61% tuvo remisión con ERM indetectable. Los investigadores también están probando si una terapia con tres fármacos-Imbruvica, Venclexta y Gazyva — puede mejorar aún más las respuestas.
«La desventaja es que muchas de estas opciones son terapias de por vida, y cada opción introduce algún nivel de toxicidad», dice Porter. «Es por eso que ‘mirar y esperar’ es la estrategia de primera línea preferida.»Debido a que hay dos tipos de CLL — crecimiento rápido y crecimiento lento — observar de cerca es clave. Ambos tipos de pacientes se parecen en la clínica, pero tienen diferentes marcadores sanguíneos, genéticos y proteicos.
Estos marcadores ayudan a los médicos a identificar no solo qué pacientes tienen más probabilidades de progresar, sino también qué forma de terapia podría funcionar mejor. «Algunas de estas características de riesgo cambian con el tiempo y en respuesta a diferentes agentes», dice Siddiqi. «Por lo tanto, antes de que un paciente comience el tratamiento, cambie de medicamento o inicie un nuevo tratamiento, debe volver a revisarse los marcadores de pronóstico.»
Cuando termina la espera, el mejor tratamiento inicial depende de la edad del paciente, los problemas médicos, el motivo del tratamiento y las preferencias personales. Algunos pacientes prefieren un medicamento oral a las infusiones, otros quieren evitar la terapia de por vida y otros tienen una baja tolerancia a los efectos secundarios. «Por lo tanto, podemos elegir y adaptar tratamientos teniendo en cuenta estas diferentes opciones», dice Allan.
Cuando llegó el momento de Dolinger, trabajaba a tiempo completo como gerente de campaña sénior para la Sociedad de Linfoma de Leucemia &. Comenzó a investigar ensayos clínicos y, con la orientación de su médico, se inscribió en un ensayo de tres medicamentos en la Universidad Estatal de Ohio que investigaba Gazyva, Imbruvica y Venclexta. «Fue uno de los primeros ensayos clínicos con un punto de parada definitivo: 16 meses», dice Dolinger. «Les dije a los niños que iba a recibir tratamiento en un estado diferente, y que volvería y me mejoraría, y eso es lo que realmente creía.»
Pero su incursión en el espacio de tratamiento fue desgarradora. Como la mayoría de los pacientes, Dolinger tuvo una reacción a la perfusión después de su primera dosis de Gazyva. A medida que las células cancerosas mueren en masa, los pacientes a menudo experimentan náuseas, síntomas similares a los de la gripe y opresión en el pecho. La noche de su primer tratamiento, Dolinger se despertó en su habitación de hotel empapada en sudor, con fiebre y dolor por todas partes. «Me dirigí directamente a urgencias», dice. «Tuve un daño hepático significativo debido al tratamiento, por lo que me mantuvieron en observación. Luego me convertí en séptico y uno de mis pulmones colapsó.»
Dolinger se recuperó de la reacción, descubrió que su recuento de glóbulos blancos había caído al rango normal y continuó el ensayo. Seis meses después de su primer tratamiento, una biopsia de médula ósea no mostró evidencia de enfermedad en su sistema: el 90% de sus células tenían LLC positiva al inicio del ensayo. Completó el juicio de 16 meses. Mantuvo su estado de ERM negativo después del ensayo, pero experimentó efectos secundarios graves que van desde infecciones hasta insuficiencia suprarrenal que duró un año completo. «Ahora estoy empezando a sentirme normal de nuevo», dice.
Un GRAN SIGNO DE INTERROGACIÓN
Cada paciente con LLC tiene una trayectoria de enfermedad diferente. Algunos pacientes observan y esperan durante décadas. Otros reciben un tratamiento inicial con quimioterapia o un tratamiento dirigido y entran en remisión indefinidamente. Pero el curso típico de LLC involucra períodos de remisión sin enfermedad intercalados con tratamiento.
No importa en qué camp se encuentren los pacientes, faltan datos sobre los resultados a largo plazo. «Algunos de estos nuevos agentes, como Imbruvica, solo existen desde 2010, por lo que no sabemos cuáles son los efectos del tratamiento continuo a largo plazo», dice Allan. «Además, muchas de estas terapias se usan indefinidamente, siempre y cuando sean efectivas. A un costo de más de 1 100,000 cada año, eso es tremendamente caro.»
Incluso cuando el tratamiento funciona, los pacientes a menudo recaen. Cuando eso sucede, la terapia de células T con receptores de antígenos quiméricos (CAR) puede ser una opción. Con esta terapia, los médicos extraen las células T
de una persona, las rediseñan para reconocer una proteína específica de la LLC llamada CD19 y las vuelven a colocar en el paciente para ayudar a combatir las células cancerosas. Sin embargo, a diferencia de la terapia dirigida de por vida, la terapia de células CAR-T es un tratamiento de una sola vez, que probablemente se seguirá probando y avanzando más en la cadena de tratamiento.
» Ha habido resultados asombrosos en pacientes altamente refractarios que no tienen otras opciones. Algunos pacientes tienen muchos años de retraso, sin enfermedad detectable en sus cuerpos», dice Allan. El mayor problema: Solo entre el 25% y el 35% de los pacientes logran remisiones duraderas o no presentan signos de cáncer durante un período de tiempo razonable.
Incluso esas cifras están empezando a cambiar. En City of Hope, el equipo de Siddiqi hizo un seguimiento de 23 pacientes con LLC refractaria durante una mediana de nueve meses y descubrió que más de 80% de ellos lograron la remisión general con aproximadamente 45% de remisiones completas y aproximadamente 70% tuvieron resultados negativos de ERM en sus biopsias de sangre y médula ósea dentro de un mes de recibir células CAR-T. Estos resultados fueron duraderos en los seguimientos de tres, seis y nueve meses y tres pacientes han sido seguidos durante más de un año sin recaída. «Ahora estamos investigando si combinar la terapia de células CAR-T con Imbruvica puede producir respuestas aún mejores», dice Siddiqi.
Mientras tanto, gente como Dolinger y Evans se sienten un poco como si estuvieran jugando a la ruleta rusa. El juicio de Dolinger concluyó en febrero de 2018, y desde entonces se ha centrado en reforzar su sistema inmunológico. Evans ha estado en el régimen de Imbruvica/Venclexta durante casi 14 meses, y sus marcadores sanguíneos permanecen en el rango normal. «Pero siempre estoy mirando un paso adelante, en caso de que vuelva a recaer», dice.
Los científicos creen cada vez más que hay razón para la esperanza. Aunque todavía no se sabe que estos fármacos más nuevos y potentes sean curativos, el número de pacientes con LLC refractaria está empezando a reducirse. «Todavía hay pacientes que desarrollan resistencia incluso a los agentes más nuevos, pero constituyen un porcentaje cada vez menor de pacientes con LLC», dice Porter.
Con la introducción de terapias nuevas y mejores, la LLC se está transformando lentamente de una enfermedad crónica que requiere tratamiento de por vida a un cáncer que los médicos pueden erradicar. «Aún no sabemos si estamos allí, pero creo que podemos empezar a pensar en curarlo potencialmente», dice Porter.
Personas como Evans y Dolinger están defendiendo la causa, participando en ensayos clínicos, aumentando la conciencia sobre nuevas terapias e incluso recaudando dinero para avanzar en la investigación hacia una cura. Desde que comenzó el tratamiento en 2008, Evans ha estado ayudando a pacientes con enfermedad refractaria recién diagnosticada en el entorno del grupo de apoyo. A través de su trabajo con la Sociedad CLL, Evans ayudó a establecer más de 31 capítulos de grupos de apoyo específicos para CLL en los Estados Unidos. y dos en Canadá. «La capacitación de facilitadores de grupos de apoyo se ha convertido en una segunda carrera para mí», dice.
A través de su trabajo en la Sociedad de Linfoma de Leucemia &, Dolinger también tiene una carrera en el mundo de la LLC. Para ella, se trata de tomar medidas en lugar de quedarse al margen, y se ha convertido en un asunto familiar. «Mis hijos han recaudado colectivamente 6 60,000 para la investigación de CLL», dice. «Es su manera de hacer algo para ayudar a mamá.»