Efectos en el desarrollo del cerebro
La toxicidad del SNC inducida por plomo ha sido una preocupación importante en el caso del cerebro en desarrollo. Los efectos causados en los niños son difíciles de diferenciar debido a la exposición al plomo prenatal o postnatal. Existe una serie de publicaciones sobre los efectos en el SNC humano debidos al plomo en los niños. En referencia a los recientes estudios independientes llevados a cabo, se dibuja claramente una relación inversa de la BLL en niños de entre 6 meses y 6 años y el CI. La lesión inducida por plomo en el SNC es bastante larga y no recupera la disminución del BLL en niños con edad. Esto último fue evidente en un estudio realizado en Port Pirie, Australia, en niños que no mostraron ninguna mejora en el CI cuando se redujo el BLL de 212 µg/L a la edad de 2 años a 79 µg/L a la edad de 11-13 años. Algunas revisiones de estudios deliberan sobre la relación entre el deterioro intelectual y la BLL en niños. Existe la posibilidad de que una LBL más baja tenga un efecto más profundo en las funciones cerebrales en comparación con los niveles altos de plomo (Koller et al., 2004). Algunas revisiones sugieren una relación supralineal exposición-respuesta que indica la posibilidad de una mayor pérdida de CI con cambios en BLL de 0 a 100 µg/L que de 100 a 200 µg/L (Lanphear et al., 2005).
Se han utilizado modelos de primates y roedores no humanos para estudiar el efecto de la exposición al plomo en el desarrollo en los parámetros de comportamiento. Los estudios de comportamiento en animales confirman la neurotoxicidad del desarrollo del plomo y son más fáciles de correlacionar con los humanos debido a observaciones directas y menos variables involucradas. Sin embargo, no ayuda a identificar las dianas moleculares del plomo en los naftalenos clorados. Los estudios de comportamiento en roedores han establecido la capacidad del plomo para alterar el aprendizaje y la memoria. La exposición prenatal y postnatal de plomo en el mono rhesus resultó en un deterioro del aprendizaje de orden superior a BLLs de 50 y 70 µg/dl, respectivamente. Aprender una tarea conductual depende en gran medida de la función normal del hipocampo, por lo que durante su período de desarrollo, el cerebro es altamente vulnerable a la presencia de plomo. Se cree que la potenciación a largo plazo del hipocampo (LTP), una forma de plasticidad sináptica, forma la base celular para el aprendizaje y la memoria en el cerebro de los mamíferos. La LTP puede describirse como un aumento duradero de la eficacia sináptica tras breves períodos de estimulación de sinapsis específicas. Aunque la LTP también se describe en otras regiones cerebrales, la LTP del hipocampo se ha asociado especialmente con un aprendizaje especial y depende de la activación de NMDAR. Se sabe que el receptor de N-metil-D-aspartato (NMDAR), un receptor ionotrópico que media la acción del glutamato, desempeña un papel central en el desarrollo, el aprendizaje y la memoria del cerebro, así como en las enfermedades neurodegenerativas. La evidencia sugiere que el plomo se dirige a NMDAR y altera los procesos fisiológicos que son dependientes de NMDAR, incluyendo la LTP del hipocampo. La exposición al plomo altera la expresión génica del NMDAR tanto en el cerebro en desarrollo como en el cerebro maduro. La exposición al plomo induce alteraciones en las expresiones del ARNm de las subunidades NR1 y NR2A esencialmente en la región del hipocampo, lo que indica la selectividad regional del efecto del plomo. El estudio del efecto del plomo en las variantes de empalme NR1 que se expresan más abundantemente en el hipocampo también muestra variaciones regionales. Además, la exposición al plomo en el desarrollo también altera el empalme del casete terminal carboxílico (casete C1) presente en la variante de empalme NR1. El casete C1 está localizado en la variante de empalme NR1 para separar la región rica en receptores en la membrana plasmática y también proporciona una secuencia para la fosforilación por proteína quinasa C (PKC). Estas variantes de empalme imparten el mayor grado de afluencia de calcio y potenciación de PKC a los complejos NMDAR. La exposición al plomo durante las etapas de desarrollo causa una disminución significativa en las variantes de empalme NR1 que carecen del casete C1. Por lo tanto, en el hipocampo de ratas adultas expuestas al plomo durante las etapas de desarrollo, los complejos NMDAR pueden expresarse como que tienen niveles más bajos de señalización de calcio y, por lo tanto, una plasticidad sináptica reducida. Además, dado que la señalización de calcio NMDAR es el activador más potente de la óxido nítrico sintasa neuronal (nNOS), la actividad de nNOS puede reducirse en el hipocampo de ratas expuestas al plomo. El óxido nítrico, un producto de nNOS, se muestra como un mensajero retrógrado neuronal esencial para la LTP del hipocampo. Por lo tanto, los efectos inducidos por plomo en las variantes de empalme NR1 expresadas en neuronas nNOS positivas pueden disminuir la producción de NO e interferir con la LTP del hipocampo.
Además, como se discutió anteriormente, está claro que la exposición al plomo, especialmente durante las etapas de desarrollo, inhibe el NMDAR y altera la ontogenia de su expresión de subunidades. Este último causa interferencia en la vía de señalización de calcio mediada por NMDA que transmite información de la sinapsis al núcleo para activar la expresión de genes necesarios para el aprendizaje y la memoria (Figura 33.6). Para comprender los detalles, la transcripción de genes esenciales para el aprendizaje y la memoria requiere un factor de transcripción llamado proteína de unión al elemento de respuesta de AMP cíclico que es estimulada por vías de proteína quinasa, incluidas la proteína quinasa A, la proteína quinasa activada por mitógenos (MAPK) y la proteína quinasa dependiente de calcio/calmodulina. Estas vías de cinasa son activadas por la señalización de NMDAR-calcio que es atacada por la toxicidad del plomo en el hipocampo en desarrollo (Toscano y Guilarte, 2005).
Además, el plomo altera el desarrollo normal del cerebro causando una reducción en el desarrollo celular que se puede ver a nivel dendrítico, axonal y sináptico en diferentes regiones cerebrales. Este desarrollo neuronal reducido podría razonablemente esperarse que reduzca severamente el potencial intelectual del organismo. El plomo también es capaz de reducir la plasticidad neural y puede reducir severamente la capacidad de los aferentes colinérgicos para germinar nuevos procesos. La exposición al plomo también perturba el sistema aminérgico en la corteza, el cerebelo y el hipocampo, lo que posiblemente contribuye a los trastornos cognitivos y conductuales, especialmente en ratas expuestas al plomo en el período de desarrollo (Devi et al., 2005). Por lo tanto, el plomo es capaz de reducir el crecimiento neuronal tanto durante el desarrollo como en la edad adulta. La disminución del funcionamiento colinérgico puede contribuir a la reducción del procesamiento cognitivo después de la exposición al plomo y, por lo tanto, se puede considerar el uso de agonistas colinérgicos como agentes terapéuticos en el tratamiento del envenenamiento por plomo infantil.