Teorías sobre la patogénesis de la endometriosis

Resumen

La endometriosis es una enfermedad inflamatoria crónica común definida por la presencia de tejido endometrial extrauterino. La etiología de la endometriosis es compleja y multifactorial, donde varias teorías no totalmente confirmadas describen su patogénesis. Esta revisión examina las teorías existentes sobre la iniciación y propagación de diferentes tipos de lesiones endometrióticas, así como evalúa críticamente la gran cantidad de evidencia biológicamente relevante que apoya u opone cada una de las teorías propuestas. La literatura actual sugiere que las células madre, la respuesta inmune disfuncional, la predisposición genética y el entorno peritoneal aberrante pueden estar involucrados en el establecimiento y la propagación de lesiones endometrióticas. Se necesita un esfuerzo científico y clínico orquestado para considerar todos los factores involucrados en la patogénesis de esta enfermedad multifacética y proponer nuevas dianas terapéuticas para alcanzar tratamientos efectivos para esta condición angustiosa.

1. Introducción

La endometriosis es una enfermedad inflamatoria crónica, benigna y dependiente de estrógenos que afecta aproximadamente al 10% de las mujeres en edad reproductiva y al 35-50% de las mujeres con dolor pélvico e infertilidad . Puede ser una enfermedad debilitante con síntomas de dismenorrea, dispareunia y dolor pélvico crónico .

La definición de endometriosis es histológica y requiere la identificación de la presencia de glándula endometrial y tejido similar al estroma fuera (ectópico) del útero. Estas lesiones ectópicas se localizan comúnmente en los órganos pélvicos y el peritoneo . Ocasionalmente, se pueden encontrar lesiones endometrióticas ectópicas en otras partes del cuerpo, como los riñones, la vejiga, los pulmones e incluso en el cerebro . La presentación clínica de la endometriosis es variada y el diagnóstico concluyente requiere laparoscopia . Se han realizado esfuerzos para estandarizar la estadificación quirúrgica de la endometriosis y los cambios histopatológicos con una puntuación actualizada de la American Fertility Society modificada . Sin embargo, esta estadificación quirúrgica objetiva no se correlaciona necesariamente con los síntomas clínicos . Además, existe una grave falta de conocimiento sobre la progresión natural de la enfermedad en las mujeres, ya que la medición de la gravedad requerirá cirugía invasiva repetida. Hay informes de endometriosis relacionada con regresión espontánea, ausencia de progresión y progresión a carcinomas ováricos . En la actualidad, no existen métodos para predecir el pronóstico futuro del estadio de la enfermedad a partir del diagnóstico quirúrgico inicial. La endometriosis ha estimado costos anuales de US 1 12 419 por mujer (aproximadamente € 9579), que comprenden un tercio de los costos directos de atención médica, con dos tercios atribuidos a la pérdida de productividad . Por razones obvias y mencionadas anteriormente, a pesar de ser la base causal de más del 30% de las nuevas derivaciones a clínicas ginecológicas (datos locales), el tratamiento de la endometriosis sigue siendo difícil.

Actualmente, no hay tratamiento curativo para la endometriosis y el manejo clínico de síntomas como el dolor se realiza a través de medidas médicas y/o quirúrgicas. El tratamiento médico sigue el principio básico de reducir la inflamación, suprimir los ciclos ováricos e inhibir el efecto de los estrógenos. El tratamiento quirúrgico intenta extirpar solo las lesiones endometrióticas identificadas o extirpar completamente los órganos pélvicos . Existen controversias con respecto al mejor método de tratamiento; por ejemplo, algunos autores han sugerido que la escisión quirúrgica promueve la recurrencia de la enfermedad, mientras que otros consideran que la escisión quirúrgica es una forma de reducir el riesgo de progresión a enfermedad grave o cáncer de ovario futuro . Ni las opciones médicas ni quirúrgicas proporcionan alivio a largo plazo o universalmente aceptable para los pacientes. Por lo tanto, mejorar nuestros conocimientos actuales sobre la patogénesis de la endometriosis ayuda a los investigadores clínicos y de ciencias básicas a identificar nuevas dianas más adecuadas para formular medios terapéuticos y de diagnóstico más eficaces.

Se han propuesto muchas teorías para explicar la patogénesis de la endometriosis y hasta la fecha todas están por confirmarse de manera concluyente. En esta revisión, se discutirán los factores predisponentes en el desarrollo de endometriosis, así como la interacción entre los mecanismos patológicos involucrados en la iniciación y propagación de diferentes lesiones endometrióticas.

2. Métodos

2.1. Estrategia de Búsqueda y Criterios de Selección

Inicialmente buscamos literatura relevante en «Pubmed» utilizando los términos «endometriosis» y «patogénesis» o «clasificación» para estudios publicados entre 2000 y 2013 e identificamos 872 manuscritos. Aunque esos documentos proporcionaron la base para esta revisión, para una comprensión detallada del tema, ampliamos nuestra búsqueda a artículos mucho más antiguos pero frecuentemente referidos. Los estudios que los autores consideraron adecuados incluyeron aquellos que examinaron la fisiopatología de la endometriosis humana: estudios de ciencia básica in vitro (molecular, genética y funcional), estudios que emplearon modelos animales (roedores/primates), expresión génica y estudios epidemiológicos.

3. Resultados

3.1. Clasificación de la endometriosis

El examen de la patogénesis de la endometriosis pone de relieve los inconvenientes actuales asociados con la clasificación de esta enfermedad. La sociedad americana de fertilidad revisada clasifica la endometriosis de acuerdo con múltiples criterios, incluyendo características histopatológicas y anatómicas, distinguiendo la endometriosis superficial de las lesiones profundas del peritoneo y los ovarios . La endometriosis profunda se define arbitrariamente como adenomiosis externa, infiltrando el peritoneo por > 5 mm. Cabe destacar que el sistema de clasificación actual está limitado por el error del observador, así como por la reproducibilidad, lo que puede explicar la mala correlación entre la extensión de la enfermedad y su presentación clínica . Además, la información histológica de la endometriosis está limitada por la eficiencia técnica en el muestreo y procesamiento de biopsias endometrióticas, particularmente cuando las lesiones se localizan cerca de órganos como uréteres, intestinos y vejiga . Recientemente se ha introducido un sistema de clasificación separado (puntuación ENZIAN) para la endometriosis infiltrante profunda. Es una ayuda útil para describir este tipo de endometriosis, pero necesita un mayor refinamiento . Se han descrito diferencias clínicas entre endometriosis superficial y profunda, donde el dolor intenso se asocia con >95% de endometriosis profunda en comparación con endometriosis superficial . Se ha comparado la progresión de la endometriosis superficial con la de un tumor benigno, mientras que se ha notificado que la recurrencia y la progresión de la endometriosis profunda son raras . La endometriosis superficial y profunda ha sido categorizada por algunos autores como dos enfermedades diferentes con diferentes patogenesis, mientras que otros las consideran como manifestaciones diferentes de la misma enfermedad . Naturalmente, esta falta de consenso con la clasificación de la enfermedad crea otra ambigüedad en torno a gran parte de la literatura disponible sobre patogénesis.

3.2. Menstruación retrógrada

La teoría de la menstruación retrógrada es el principio más antiguo que explica la etiología de la endometriosis. Esta teoría propone que la endometriosis ocurre debido al flujo retrógrado de células/desechos endometriales desprendidos a través de las trompas de Falopio hacia la cavidad pélvica durante la menstruación . Sin embargo, la menstruación retrógrada ocurre en el 76% -90% de las mujeres con trompas de Falopio permeables y no todas estas mujeres tienen endometriosis . El mayor volumen de líquido menstrual retrógrado que se encuentra en la pelvis de las pacientes con endometriosis en comparación con las mujeres sanas puede aumentar el riesgo de implantación de lesiones endometrióticas . En modelos de primates no humanos, es posible inducir endometriosis inoculando productos menstruales autólogos que simulan la menstruación retrógrada en la cavidad peritoneal de babuinos y macacos . Con una única inoculación de tejido endometrial menstrual directamente en la cavidad pélvica, hasta el 46% de los animales han mostrado desarrollo de lesiones endometrióticas en la cavidad pélvica , mientras que el 100% de los animales desarrollaron lesiones endometrióticas peritoneales después de dos ciclos consecutivos de inoculaciones de endometrio menstrual con curetas. Estas lesiones fueron histológica y clínicamente similares a las lesiones endometrióticas ectópicas humanas . Además, en un estudio reciente, la endometriosis nodular profunda se generó mediante la implantación ectópica de endometrio de espesor completo, incluida la capa basálica, destacando la participación de la capa basálica endometrial en el desarrollo de lesiones ectópicas . Sin embargo, solo las células bien diferenciadas de la capa funcional superficial se desprenden normalmente con el flujo menstrual, la capa basálica endometrial profunda permanece intacta durante toda la vida de la mujer. Se cree que la regeneración de la función endometrial después de la muda menstrual se origina a partir de esta base . Por lo tanto, al colocar este tejido basálico con la capacidad de generar una capa funcional endometrial en la pelvis, los modelos de primates no humanos pueden no imitar completamente los eventos de la menstruación retrógrada espontánea. Otra evidencia para apoyar la teoría de Sampson proviene de la observación de que los factores que obstruyen la menstruación, como las anomalías congénitas, como el himen imperforado y la estenosis cervical iatrogénica, aumentan la menstruación retrógrada y el riesgo de desarrollar endometriosis . El aumento de la menstruación retrógrada a través de la estenosis cervical inducida experimentalmente también causó endometriosis en modelos de primates no humanos . La localización de lesiones endometrióticas superficiales en la parte posterior y en el lado izquierdo de la pelvis puede deberse a los efectos de la gravedad sobre el producto menstrual regurgitado y la posición anatómica del colon sigmoide . Sin embargo, esta teoría ha sido discutida en el pasado, ya que no puede explicar la aparición de endometriosis en niñas prepúberes, recién nacidos o hombres. El sangrado uterino neonatal, ocurre en el período postnatal inmediato en la mayoría de las niñas después de la retirada de las hormonas ováricas (maternas), similar al sangrado menstrual y el flujo retrógrado de este sangrado uterino se ha propuesto como la razón de la endometriosis prepúbera .

3.3. Metaplasia

Otras teorías han propuesto que la endometriosis se origina a partir de células extrauterinas que se transdiferencian anormalmente o se transforman en células endometriales. La teoría de la metaplasia celómica postula que la endometriosis se origina a partir de la metaplasia de células especializadas que están presentes en el revestimiento mesotelial del peritoneo visceral y abdominal . Se cree que los factores hormonales o inmunológicos estimulan la transformación del tejido/células peritoneales normales en tejido similar al endometrio . La teoría de la metaplasia celómica puede explicar la aparición de endometriosis en niñas prepúberes . Sin embargo, la fuerza impulsora habitual del crecimiento endometrial, el estrógeno, no está presente en las niñas prepúberes y, por lo tanto, esta afección puede ser diferente de la endometriosis que se encuentra en mujeres en edad reproductiva. También se ha detectado tejido endometrial ectópico en fetos femeninos y se ha sugerido que la endometriosis puede ser el resultado de una embriogénesis defectuosa. Según esta teoría, las células embrionarias residuales de los conductos Wolffiano o mulleriano persisten y se convierten en lesiones endometrióticas que responden al estrógeno . Además, las teorías recientes que se presentan sugieren que la metaplasia celómica es el origen de la variante adolescente de la forma severa y progresiva de endometriosis . Sin embargo, esta teoría es imperfecta debido a las lesiones de endometriosis que se encuentran en áreas fuera del curso del conducto de Müller. Otros también han propuesto que los factores bioquímicos o inmunológicos endógenos inducen a las células indiferenciadas residentes a diferenciarse en tejido endometrial en sitios ectópicos, lo que resulta en endometriosis . Esta sugerencia está respaldada por los estudios que describen la transformación dependiente de hormonas de las células peritoneales en células de tipo mulleriano .

3.4. Hormonas

Las hormonas esteroides deben desempeñar un papel central en la etiología de la endometriosis, ya que es una enfermedad de las mujeres en edad reproductiva y no se suele ver en mujeres posmenopáusicas que no están en tratamiento hormonal . Al igual que el endometrio eutópico, se cree que el crecimiento de lesiones ectópicas está regulado por hormonas esteroides ováricas. Los estrógenos son la fuerza impulsora de la proliferación endometrial y las lesiones ectópicas pueden tener una mayor respuesta al estrógeno, lo que mejora el desarrollo de la endometriosis . Las toxinas ambientales, como la dioxina, están implicadas en la etiología de la endometriosis, que puede imitar a los estrógenos al interactuar con los receptores de estrógenos . Además, puede haber una mayor biodisponibilidad del estradiol en endometriósicos tejido debido a la local aromatisation de andrógenos circulantes de estradiol por endometriósicos las células del estroma y también puede haber reducción de la conversión de estradiol en menos potente estrógenos debido a la ectópico, endometriosis tejidos que expresan la disminución de la 17β-hidroxiesteroide enzimas . Estos factores pueden explicar el proliferativa promover el fenotipo descrito en el ectópico, endometriosis tejido . La progesterona generalmente contrarresta la acción promotora de la proliferación del estrógeno en el endometrio sano eutópico. Muchos autores creen que la endometriosis está asociada con la resistencia del endometrio a la progesterona, que desempeña un papel fundamental en la patogénesis . El aprovechamiento de la acción mitótica/proliferativa impulsada por estrógenos sobre el endometrio por la progesterona durante la fase secretora del ciclo no se produce en las lesiones endometrióticas y la actividad proliferativa sostenida se observa en el endometrio eutópico de mujeres con endometriosis en la fase secretora . La progesterona resistencia puede ser debido a la endometriosis lesión tener una menor expresión de receptores de progesterona o como resultado de una anormalidad funcional de los actuales receptores de progesterona .

3.5. El estrés oxidativo y la inflamación

El aumento de la oxidación de las lipoproteínas se ha asociado con la patogénesis de la endometriosis, donde las especies reactivas de oxígeno (ROS) causan peroxidación lipídica que conduce al daño del ADN en las células endometriales . La presencia de agua y electrolitos en el aumento del volumen de líquido peritoneal en pacientes con endometriosis alberga la fuente de ROS . Estos pacientes también tienen sobrecarga de hierro en sus cavidades peritoneales debido a la descomposición de la hemoglobina, lo que a su vez causa reacciones redox . La liberación de los productos proinflamatorios heam y las señales de estrés oxidativo generadas por las ROS causan inflamación que conduce al reclutamiento de linfocitos y macrófagos activados que producen citoquinas que inducen la oxidación de enzimas y promueven el crecimiento endotelial . El exceso de producción de ROS también se acompaña de una disminución del nivel de antioxidantes que generalmente elimina estas moléculas . La acumulación resultante de ROS puede contribuir a la propagación y el mantenimiento de la endometriosis y los síntomas asociados.

3.6. Disfunción inmunitaria

La observación de que las enfermedades autoinmunes son más comunes en mujeres con endometriosis apoya la posibilidad de que la patogénesis de la endometriosis pueda implicar una respuesta inmunitaria defectuosa en estas pacientes . Las mujeres con endometriosis tienen una mayor concentración de macrófagos activados, disminución de la inmunidad celular y una función reprimida de las células NK . La regurgitación de las células endometriales en el peritoneo desencadena una respuesta inflamatoria, reclutando macrófagos y leucocitos activados localmente . Esta respuesta inflamatoria puede causar una «vigilancia inmunitaria» defectuosa que impide la eliminación de los desechos menstruales y promueve la implantación y el crecimiento de células endometriales en los sitios ectópicos . Además, hay sugerencias de que durante el proceso evolutivo el aclaramiento inmune peritoneal que ocurre en primates no humanos se ha perdido en humanos, y esto puede contribuir a la persistencia de los desechos menstruales en la cavidad pélvica y el desarrollo posterior de endometriosis en mujeres . La supervivencia y la resistencia a las lisis mediadas por células inmunitarias de las células endometrióticas se garantizan enmascarando estas células ectópicas al sistema inmunitario, donde, por ejemplo, las células endometriales ectópicas modulan la expresión de moléculas de HLA clase I. Tanto las células inmunitarias como las del endometrio secretan citocinas y factores de crecimiento, que inducen la proliferación celular y la angiogénesis, promoviendo así la implantación y el crecimiento de lesiones ectópicas . Posiblemente como consecuencia, las mujeres con endometriosis tienen una mayor expresión de citocinas y factores de crecimiento endotelial vascular en su líquido peritoneal, que promueven la proliferación de células endometriales y la angiogénesis .

3.7. Supresión de la apoptosis y Alteración del Destino de las Células endometriales

La alteración del destino de las células endometriales para favorecer el fenotipo antiapoptótico y proproliferativo es fundamental para la supervivencia de las células endometriales en la cavidad peritoneal para iniciar depósitos ectópicos y para el mantenimiento de las lesiones establecidas . Al examinar lesiones endometriales eutópicas y ectópicas compatibles de mujeres con endometriosis y en babuinos con enfermedad inducida, recientemente hemos demostrado que la enzima telomerasa puede desempeñar un papel central en este fenotipo de células endometriales alteradas .

Hay una gran cantidad de pruebas que sugieren una regulación ascendente de los genes antiapoptóticos y prosurvales y una regulación descendente recíproca de los genes que regulan la vía de apoptosis en las células endometriales ectópicas . Además de la disminución de la actividad del carroñero, el endometrio en pacientes con endometriosis expresa niveles más altos de factores antiapoptóticos . La inhibición de la apoptosis de las células endometriales también puede estar mediada por la activación transcripcional de genes que normalmente promueven la inflamación, la angiogénesis y la proliferación celular .

3.8. Genética

Los informes de agregación familiar, el alto riesgo de endometriosis en aquellos con un pariente de primer grado afectado y las observaciones de concordancia de endometriosis en gemelos sugieren una base genética para el desarrollo de endometriosis . Un gran número de estudios tienen polimorfismos genéticos relacionados como factor que contribuye al desarrollo de la endometriosis. La endometriosis tiene un modo de herencia poligénico que es probable que involucre múltiples loci y se informó que algunas regiones cromosómicas estaban asociadas con el fenotipo de endometriosis correspondiente . Los factores genéticos heredados y adquiridos pueden predisponer a las mujeres a la unión de células endometriales ectópicas al epitelio peritoneal y a la evasión de estas lesiones del aclaramiento inmunitario . Se han notificado diferencias en la expresión de genes y proteínas entre pacientes con y sin endometriosis . Los genes que han estado implicados en la patogénesis de la endometriosis incluyen aquellos que codifican enzimas de desintoxicación, polimorfismo en los receptores de estrógenos y genes involucrados en el sistema inmunitario innato . La predisposición genética puede aumentar la frecuencia del daño celular. Las mutaciones genéticas que causan daño celular se implementan en la progresión de la endometriosis, ya que las mujeres con endometriosis muestran un comportamiento alterado de las células endometriales, favoreciendo la adhesión y el crecimiento extrauterinos . Durante la última década, varios autores han empleado matrices de genes para identificar genes relacionados con la endometriosis. Utilizando microdisección de captura láser y matrices de hibridación genómica comparativa (CGH) de alto rendimiento y alta resolución, se han identificado alteraciones genómicas considerables en la endometria eutópica y ectópica de mujeres con endometriosis . Estudios recientes de asociación genómica también han identificado nuevos loci para la endometriosis . Colectivamente, estos datos sugieren que diferentes tipos de endometriosis pueden estar asociados con la alteración de diferentes grupos de genes que regulan aberraciones funcionales celulares específicas.

3.9. Células madre

La regeneración mensual del endometrio después de la muda menstrual, la reepitelización del endometrio después del parto o el legrado quirúrgico apoyan la existencia de un conjunto de células madre . Desde la capa basal del endometrio no se elimina con el menstrual, el desprendimiento de la capa funcional, las células madre se cree que residen en la capa basal del endometrio . Recientemente, se han identificado células clonogénicas, que se cree que representan la población de células madre en el endometrio humano, y se ha propuesto que participen en la formación de lesiones endometriales ectópicas .

Las células madre son células indiferenciadas, caracterizadas por su capacidad de autorrenovarse y diferenciarse en uno o varios tipos de células especializadas . La diferenciación se define como un cambio en el fenotipo celular secundario a la alteración en la expresión génica de la célula, lo que permite que la célula tenga una función específica . La autogeneración endometrial puede ocurrir a través de células madre en nichos específicos del endometrio . Las células madre endometriales indiferenciadas pueden responder menos a los esteroides ováricos que la progenie diferenciada terminal debido a la falta de expresión del receptor hormonal . Además de las células madre endometriales residentes, la incorporación de células madre derivadas de la médula ósea circulante puede contribuir a la regeneración cíclica del endometrio .

La implicación de las células madre en la formación de depósitos endometrióticos podría ser el resultado de una translocación anormal de la base endometrial normal a través de la menstruación retrógrada . Brosens et al. postuló que el sangrado uterino en las niñas neonatales contiene una gran cantidad de células progenitoras endometriales . Algunas de estas células pueden depositarse y sobrevivir en la cavidad peritoneal después del flujo retrógrado y pueden reactivarse en las adolescentes en respuesta a las hormonas ováricas . Sin embargo, no hay datos actuales sobre la cantidad de células madre/progenitoras endometriales en el período neonatal en comparación con el endometrio adulto. Además, dado que incluso el endometrio posmenopáusico envejecido parece tener una cantidad adecuada de células progenitoras para generar una función normal competente con la estimulación hormonal esencial, parece poco probable que haya diferencias significativas en la actividad progenitora entre el endometrio premenopáusico y posmenopáusico. Leyendecker et al. propuso que las mujeres con endometriosis anormalmente derramó el endometrio basal de tejido, que inician endometriósicos depósitos después de la menstruación retrógrada. La observación en el modelo babuino de inducción de endometriosis, donde la colocación de la base endometrial rica en células madre en la cavidad pélvica resulta en una inducción del 100% de endometriosis en todos los animales, puede apoyar aún más la teoría de Leyendeckers. Si la base contiene las células madre / progenitoras, es probable que sobrevivan e inicien depósitos endometrióticos en la pelvis que las células endometriales diferenciadas de la función. Debido a su capacidad natural de regeneración, estas células madre pueden dar lugar a nuevos endometriósicos depósitos. El hecho de que las mujeres con endometriosis posiblemente eliminen significativamente más de la capa de basalis rica en células madre en comparación con las mujeres sanas , junto con la similitud observada entre las lesiones ectópicas y la capa de basalis , puede apoyar la posibilidad de que la menstruación retrógrada proporcione un acceso para las células madre endometriales a las estructuras extrauterinas . Alternativamente, estas células madre pueden transportarse a través de las vías linfáticas o vasculares a sitios ectópicos . El hecho de que algunas de las células madre endometriales tengan origen en la médula ósea apoya aún más la teoría de diseminación hematógena de estas células . Estudios recientes han sugerido además que las células madre móviles pueden estar involucradas en la progresión de la endometriosis, donde las células derivadas de lesiones ectópicas en la endometriosis inducida migraron al endometrio eutópico . Sin embargo, dado que normalmente se espera que las células madre se diferencien en células maduras en concordancia con el nicho ambiental, las células madre endometriales supuestamente multipotenciales en la cavidad peritoneal deben diferenciarse en células de tipo peritoneal. Es posible que la deposición de fragmentos de tejido endometrial que contienen células madre endometriales y sus células de nicho en la cavidad peritoneal promuevan la regeneración de tejido similar al endometrio, debido a la señal recibida por las células madre de las células de nicho endometriales circundantes. Por otro lado, la reubicación de una célula madre aberrante o comprometida del endometrio a un sitio ectópico también puede generar lesiones similares al endometrio. El tejido endometrial produce varias quimiocinas y citocinas angiogénicas; por lo tanto, presumiblemente puede seguir la neovascularización en los sitios ectópicos, asegurando así el establecimiento de estas lesiones .

Otra posibilidad de afectación de las células madre en la endometriosis es la transdiferenciación de las células madre peritoneales, hematopoyéticas u ováricas en tejido similar al endometrio. La cavidad peritoneal se conecta directamente con la cavidad uterina y hay un flujo libre del fluido rico en citoquinas/quimioquinas entre los dos ambientes. Esta conexión directa puede regular la diferenciación similar al endometrio de la población de células madre residentes en la cavidad peritoneal. Aunque es posible, las razones de tal diferenciación específica de las células madre peritoneales en tejido similar al endometrio en solo hasta el 10% de la población femenina siguen sin explicarse.

4. Discusión

Las diferentes teorías implicadas en la patogénesis de la endometriosis indican que la etiología de la endometriosis es compleja y multifactorial, e involucra componentes hormonales, genéticos, inmunológicos y ambientales. La Tabla 1 resume el papel de cada teoría en la patogénesis de la endometriosis. Mientras que la menstruación retrógrada puede ser uno de los pasos iniciales en la patogénesis de la endometriosis superficial, genética y factores microambientales que impiden el despacho de un embarazo ectópico lesiones y permite la remodelación del peritoneo son esenciales para la propagación de las lesiones de endometriosis . La patogénesis de la endometriosis se propaga por una composición alterada del líquido peritoneal como resultado de factores genéticos, hormonales y ambientales . La Figura 1 muestra la interacción entre los diferentes factores que pueden estar involucrados en la patogénesis de la endometriosis.

Figura 1

Resumen de la propuesta de interacción entre los diferentes factores reportados en la patogénesis de la superficial versus profunda endometriosis. Los diferentes factores de iniciación, propagación y predisposición se indican a través de diferentes formas, respectivamente. Las flechas indican la interacción entre los diferentes factores. Como indican las flechas rosadas en negrita, algunos de los factores de propagación etiquetados crean un microambiente que afecta la diferenciación de las células madre y/o la transdiferenciación de las células peritoneales en células endometriales.

Existen diferencias en la patogénesis de la endometriosis profunda versus superficial. La menstruación retrógrada puede no explicar la patogénesis de la endometriosis profunda, donde no se pueden inducir lesiones endometriales profundas en modelos animales a través de la instilación peritoneal después de la extracción endocervical del endometrio menstrual . Sin embargo, las lesiones nodulares profundas, que generalmente no se desprenden en la menstruación, podrían inducirse fácilmente con el trasplante de tejido basálico endometrial en un modelo de mandril . Otras teorías como la metaplasia celómica, la inducción de la transformación celular en células endometriales y la teoría del remanente embrionario pueden explicar mejor la etiología detrás de la endometriosis profunda.

5. Conclusión

Las células madre colocadas ectópicamente de origen endometrial o hematopoyético o la diferenciación endometrial anormal de una célula madre de tejido residente puede ser el primer paso para el establecimiento de una lesión endometrial ectópica. La posterior proliferación y propagación de dichas lesiones también puede depender de células móviles de tipo progenitor endometrial en estas lesiones ectópicas que participan en el inicio de una lesión adicional y también en el mantenimiento de la enfermedad. Una eliminación inmune disfuncional y una predisposición genética que permiten que estas lesiones ectópicas crezcan en un microambiente aberrante también pueden contribuir al desarrollo de la enfermedad. Los regímenes terapéuticos actuales para la endometriosis generalmente se basan en la manipulación de las hormonas esteroides ováricas que pueden dirigirse preferentemente a las células endometrióticas ectópicas diferenciadas terminales que normalmente morirían a través de la apoptosis, mientras que las células madre que propagan la enfermedad pueden no verse afectadas. Mejorar nuestra comprensión de la patogénesis de la endometriosis dirigirá el trabajo futuro sobre dianas terapéuticas más apropiadas que puedan proporcionar los tratamientos curativos y universalmente aceptables para la endometriosis que tanto se necesitan.

Conflicto de intereses

Los autores declaran que no existe conflicto de intereses con respecto a la publicación de este artículo.

Agradecimientos

El apoyo del Centro de Investigación sobre la Salud de la Mujer del Hospital de Mujeres de Liverpool, Departamento de Salud de la Mujer de la Universidad de Liverpool; Se agradece la Subvención RG1073 del proyecto Bienestar de la Mujer para Dharani K. Hapangama y la Beca de Capacitación en Investigación Clínica de Nivel Básico para el Bienestar de la Mujer para Nicola Tempest (supervisora Dharani K. Hapangama).