Requisitos básicos de salas Limpias | Diseños para Salas Limpias GMP

¿Qué es una sala limpia?

Una sala limpia (sala limpia GMP), en mi mente, es una combinación de diseño de ingeniería, fabricación, acabado y controles operativos (estrategia de control) que se requieren para convertir una sala «normal» en una «sala limpia». En este blog intentaré explicar las características necesarias de una sala limpia de una empresa regulada que no produzca productos químicos potentes o productos biológicos activos o peligrosos. Si hay requisitos de contención significativos, los requisitos estarían fuera del alcance de un blog «simplista» como este. En el sentido farmacéutico, las salas limpias son aquellas que cumplen los requisitos del código de buenas prácticas de fabricación definidos en el código de buenas prácticas de fabricación estériles, es decir, el Anexo 1 de las Guías de buenas prácticas de fabricación de la UE y PIC/S y otras normas y directrices exigidas por las autoridades sanitarias locales.

Entonces, ¿por qué necesito una habitación limpia?

No existe ningún requisito de BPF en la UE y PIC/S (p. ej. Directrices GMP de TGA) para la fabricación de medicamentos no estériles en una «sala limpia», pero utilizamos áreas limpias que están ventiladas de manera efectiva con aire filtrado donde los productos o los recipientes limpios abiertos están expuestos. Por otra parte, para la fabricación de medicamentos estériles, las salas blancas son obligatorias, tal como se definen en el anexo 1 de la UE y en las BPF PIC/S. El presente anexo define una serie de requisitos adicionales, además de los límites de concentración de partículas en suspensión utilizados para clasificar las salas blancas.

En pocas palabras, si fabrica un medicamento no estéril, debe tener mucho cuidado al clasificar o clasificar sus áreas limpias, por ejemplo, clasificar una habitación como «Grado D». Aunque no es un requisito de código, muchos reguladores, como el TGA australiano, esperan que cumpla plenamente con todos los requisitos para una sala de Grado D, tal como se define en el Anexo 1, incluso si no es un requisito de código GMP. Si ha clasificado la habitación como de grado D, tendrá que vivir con las consecuencias y los costos de mantener este nivel de limpieza de la habitación limpia durante la operación.

¿Qué tipo de sala limpia necesito?

Si usted es un fabricante de medicamentos no estériles, debe definir sus propios estándares de sala limpia / área utilizando estándares nacionales e internacionales. Por lo general, los fabricantes definirán una clase estándar de concentración de partículas en suspensión, como ISO 14644-1 ISO 8 (en reposo), regado de contorno y un régimen de cascada de presión, definiendo un diseño de «corredor limpio» o un diseño de «corredor sucio».

Si usted es un fabricante de medicamentos estériles, debe seguir las BPF de la UE o PIC/S, es decir, el Anexo 1.

«corredor Limpio» o «Sucio corredor»?

Al considerar las cascadas de presiones, los ingenieros farmacéuticos deben considerar una filosofía de diseño para tener un diseño de «corredor limpio» o «corredor sucio», que ahora explicaremos a través de un ejemplo. Por lo general, los medicamentos con baja humedad, como comprimidos o cápsulas, son secos y polvorientos, por lo que es más probable que presenten un riesgo significativo de contaminación cruzada. Si el diferencial de presión del área «limpia» fuera positivo para el pasillo, el polvo se escaparía de la habitación y entraría en el pasillo, y es probable que luego se transfiera a la sala limpia de al lado. Afortunadamente, la mayoría de las formulaciones secas no apoyan fácilmente el crecimiento microbiano, por lo que, como regla general, las tabletas y los polvos se fabrican en instalaciones de «corredores limpios», ya que los microorganismos oportunistas que flotan en el corredor no encuentran entornos en los que prosperar. Esto significa que las habitaciones están presionadas negativamente hacia el pasillo.

Para los medicamentos asépticos (procesados), estériles o de baja carga biológica y líquidos, los microorganismos oportunistas generalmente encontrarán medios de apoyo en los que florecer, o en el caso de un producto procesado asépticamente, un solo microorganismo podría ser catastrófico. Por lo tanto, estas instalaciones normalmente están diseñadas con «pasillos sucios», ya que desea mantener a los microorganismos potenciales fuera de la sala limpia. A diferencia de los polvos, las gotas de líquido generalmente no «saltan» y flotan alrededor de la instalación.

Los diseños pueden complicarse si los productos o las materias primas son muy potentes, lo que causa problemas de salud y seguridad en el trabajo, o si hay necesidad de contención biológica. Estos están fuera del alcance de los conceptos básicos de salas limpias, leer este blog sobre instalaciones dedicadas podría ayudar. Si desea saber más, nuestros diseñadores de salas limpias pueden ayudarlo.

¿Hacia dónde deben girar las puertas de mi sala limpia?

A menos que tenga puertas con asistencia eléctrica, todas las puertas deben abrirse a la habitación con la presión más alta. Las puertas de doble hoja son conocidas por hacer que el equilibrio diferencial de presión de las habitaciones se desvíe a medida que los resortes de las puertas se debilitan gradualmente y las puertas gotean aire entre las habitaciones a niveles fuera de los parámetros de diseño.

La cláusula 47 del anexo 1 establece específicamente que las puertas correderas no están permitidas en plantas estériles, ya que normalmente crean huecos no limpiables, salientes y huecos salientes. Por estas razones, tampoco deben utilizarse en instalaciones no estériles.

¿Cuáles son las fuentes de contaminación en una sala limpia?

Cabe señalar que las salas blancas no eliminan por completo la contaminación, sino que la controlan a un nivel aceptable.

Nuestra verdadera preocupación es la contaminación microbiana en la mayoría de los casos. Tradicionalmente, la tecnología no existía para medir directamente la contaminación microbiana en tiempo real, por lo que se utilizaron los límites de «todas las partículas transportadas por el aire» y se extrapolaron o asumieron que eran representativos del posible riesgo de contaminación microbiana transportada por el aire.

Por lo tanto, las GMP establecieron definir y controlar las fuentes de partículas en un intento de controlar una posible «contaminación microbiana».

El personal presente en una sala limpia es normalmente la fuente más alta de partículas en el aire y/o riesgo de contaminación microbiana, por lo que el regado adecuado y la limitación del número de personal en una sala deben controlarse cuidadosamente para estar dentro del diseño de la sala limpia.

Entonces, ¿qué hace de una sala limpia una «sala limpia»?

Las salas limpias y las áreas limpias se definen en las BPF como que tienen las siguientes características.

Hay tres cosas que mantienen una sala limpia «limpia»:

1. Las superficies internas de la sala limpia y el equipo dentro de ellas;
2. El control y la calidad del aire a través de la sala limpia;
3. La forma en que se opera la sala limpia (es decir, el número de empleados).

Cada uno de los tres elementos anteriores es igualmente importante. Vamos a verlas con más detalle:

La superficie interna

Para el cumplimiento de GMP y para lograr la especificación de limpieza, todas las superficies en una sala limpia deben ser «lisas e impermeables», y:

• no generar su propia contaminación decir, no genera polvo, o pieles, escamas, corroer o proporcionar un lugar para que los microorganismos proliferan
• son fáciles de limpiar es decir, todas las superficies son fácilmente accesibles, no debería haber ninguna repisas o huecos
• son rígido y robusto y no se pliegue, crack, romper o dent fácilmente.

Hay una amplia variedad de opciones de materiales adecuados, que van desde los paneles Dagard más caros, como se muestra en la foto de abajo, con puertas correderas (no se recomienda como se mencionó anteriormente), o la mejor opción y más estéticamente agradable es el vidrio, es decir, al final del pasillo. Entre las opciones más baratas, puede ser un tablero de yeso con un revestimiento epoxi de dos ollas, y hay una gama de otras opciones disponibles.

Flujo de aire de sala limpia

Las salas limpias necesitan mucho aire y, por lo general, a una temperatura y humedad controladas. Esto significa que en la mayoría de las instalaciones, las Unidades de Tratamiento de Aire (UTA) de salas limpias consumen más del 60% de toda la energía del sitio. Como regla general, cuanto más limpia sea la sala limpia, más aire necesitará usar. Para reducir el gasto de modificar la temperatura ambiente o la humedad, la UTA o los sistemas están diseñados para recircular (si las características del producto lo permiten) aproximadamente un 80% de aire a través de la habitación, eliminando la contaminación por partículas tal como se genera y manteniendo la temperatura y la humedad estables.

Las partículas (contaminación) en el aire tienden a flotar alrededor. La mayoría de las partículas en el aire se asientan lentamente, y la velocidad de sedimentación depende de su tamaño.

Un sistema de tratamiento de aire bien diseñado debe entregar aire limpio filtrado» fresco «y» recirculado » a la sala limpia de tal manera y a un ritmo que elimine las partículas de la habitación. Dependiendo de la naturaleza de las operaciones, el aire extraído de la habitación generalmente se recircula a través del sistema de tratamiento de aire, donde los filtros eliminan las partículas. Los altos niveles de humedad, vapores o gases nocivos de procesos, materias primas o productos no pueden volver a circular en la habitación, por lo que el aire en estas salas limpias a menudo se agota a la atmósfera y luego se introduce aire 100% fresco en la instalación.

Las habitaciones ocasionalmente experimentan altos niveles de partículas en el aire durante la operación de rutina, como en una sala de muestreo o un dispensario. En estos casos, la habitación debe limpiarse rápidamente entre operaciones para evitar la contaminación cruzada.

El volumen de aire introducido en una sala limpia está estrechamente controlado, al igual que el volumen de aire que se elimina. La mayoría de las salas limpias funcionan a una presión más alta en la atmósfera, lo que se logra al enviar un volumen de suministro de aire más alto a la sala limpia que el suministro de aire que se elimina de la habitación. La presión más alta hace que el aire se escape debajo de la puerta o a través de las pequeñas grietas o huecos que inevitablemente se encuentran en cualquier sala limpia.

Como regla general, dentro de una instalación, la habitación que necesita ser la más limpia funciona a la presión más alta o más baja.

Un buen sistema de tratamiento de aire garantiza que el aire se mantenga en movimiento en toda la sala blanca. La clave para un buen diseño de sala limpia es la ubicación adecuada de donde se introduce el aire (suministro) y se extrae (escape).

Aire de suministro y aire de escape (retorno)

La ubicación de las rejillas de aire de suministro y escape (retorno) debe tener la máxima prioridad al diseñar la sala limpia. Las rejillas de alimentación (desde el techo) y de retorno de aire (a un nivel bajo) deben estar en los lados opuestos de la sala blanca, para facilitar un efecto de flujo de «tapón». Si el operador necesita protección contra un producto de alta potencia, por ejemplo, el flujo debe estar alejado del operador.

Para procesos estériles o asépticos que necesitan aire de grado A, el flujo de aire generalmente imita un flujo de tapón de arriba a abajo y es unidireccional o «laminar». Se debe realizar una cuidadosa consideración para garantizar que el «primer aire» nunca se contamine antes de que entre en contacto con el producto.

Operar una sala limpia

La forma más efectiva de mantener la calidad del aire en una sala limpia es operarla y mantenerla correctamente.

Esto implica:

• minimizar la cantidad de contaminación potencial que se escapa de sus operaciones de fabricación
• controlar estrictamente el acceso a la sala limpia solo para personal capacitado y limitar el número, ya que incluso los operadores capacitados son la fuente más importante de contaminación de la sala limpia
• limpiar regularmente su instalación con procedimientos estrictamente controlados
• mantenimiento regular de la instalación y el equipo
• monitoreo regular de los filtros de aire y los flujos de aire y recertificación frecuente de la sala limpia.

Un poco de jerga de sala limpia

A continuación se proporciona un poco de jerga básica de sala limpia, acrónimos y aspectos técnicos para la próxima conversación con sus colegas de ingeniería farmacéutica.

Tasa de cambio de aire

Se refiere al número de veces que se cambia el aire dentro de una sala limpia. Se calcula simplemente tomando el volumen total de aire introducido en la sala limpia durante una hora y dividiéndolo por el volumen de la sala. Se expresa como cambios de aire por hora (ACH) y para salas blancas, esto es normalmente entre 20 y 40 cambios de aire por hora.

Micron

micra (o micras) es una millonésima parte de un metro. Un cabello humano tiene alrededor de 100 micras de grosor. Las partículas de menos de 50 micras no se pueden ver a simple vista. Las bacterias miden 1 o 2 micras.

Filtros HEPA

HEPA significa Aire particulado de alta eficiencia. Los filtros HEPA son uno de los elementos más importantes de una sala limpia. Consisten en un filtro grande en forma de caja que elimina las partículas en suspensión de tamaños específicos de manera muy eficiente. También deben ser monitoreados y probados regularmente para asegurarse de que siguen siendo integrales.

Los filtros HEPA están compuestos de una alfombra de fibras dispuestas al azar, que generalmente están compuestas de fibra de vidrio con diámetros entre 0,5 y 2,0 micras. Los factores clave que afectan la función son el diámetro de la fibra, el grosor del filtro y la velocidad de la cara del filtro.

Prueba de partículas de aceite dispersas / Prueba de integridad

La prueba de partículas de aceite dispersas o prueba de integridad es un procedimiento de prueba para garantizar que un filtro HEPA cumpla con su especificación de eficiencia y esté correctamente asentado y sellado en su marco.

Esclusa de aire

Una esclusa de aire es una habitación donde el personal, los materiales o el equipo se transfieren hacia o desde un entorno más limpio. Puede ser del tamaño de un pequeño «armario», o una habitación grande donde el personal se cambia de ropa para entrar y salir de la sala limpia, o donde puede entrar una carretilla elevadora.

Clasificación de sala limpia: Clase ISO

Se refiere al nivel de limpieza de partículas de sala limpia basado en un número de partículas en suspensión de un cierto tamaño por metro cúbico. ISO 8 es el nivel inicial de sala limpia. Una sala limpia estéril para la industria farmacéutica necesitará alcanzar la norma ISO 5. Las clases mejores que ISO 5, es decir, ISO 4, generalmente solo se requieren para la industria electrónica.

Clasificación de sala limpia-Anexo 1 o ISO?

Los grados A a D se refieren a la limpieza de salas limpias solo para productos estériles, estos grados pueden estar relacionados con las Clases ISO, pero no son lo mismo.

La clasificación de 100, 10,000 y 100,000 normalmente se refiere a las Clases de Limpieza de Partículas en Suspensión en el Aire FED-STD-209 E en Salas Limpias y zonas limpias, que fue cancelada el 29 de noviembre de 2001 por la Administración de Servicios Generales de los Estados Unidos (GSA).

Esto fue reemplazado por la Norma Internacional ISO 14644, Salas blancas y entornos controlados-Parte 1: Clasificación de la limpieza del aire, y Parte 2: Especificaciones para pruebas y monitoreo para demostrar el cumplimiento continuo de la norma ISO 14644-1.

Tasa de recuperación de la habitación

El tiempo que lleva desde un evento de contaminación hasta que la habitación recupera su nivel de limpieza diseñado según los requisitos de GMP.

Recuento de partículas

Ensayo que toma muestras de un volumen fijo de aire y captura, filtra y cuenta las partículas en suspensión por su tamaño. Esto se realiza cuando la sala blanca está «en reposo» o «en funcionamiento». Para las operaciones farmacéuticas, se realizan recuentos de partículas viables (vivas) e inviables (no vivas) en el aire. Esto se realiza como parte de la certificación de una sala limpia y durante el monitoreo ambiental regular.

Certificación de sala limpia

La certificación de sala limpia es una serie de pruebas que se realizan para demostrar que una sala limpia está funcionando a la clase o grado requerido y que tiene un certificado emitido por un probador competente.

Más jerga de sala limpia

Si desea saber más, puede seguir los enlaces a continuación.

Una habitación limpia explicada en términos simples, 15 cosas que nunca debería ver en una habitación limpia, 12 pecados mortales de una habitación limpia, cuánto le cuesta su habitación limpia, optimizando su habitación limpia, obteniendo QA buy in, ahora que lo sabe todo, tome el cuestionario de sala limpia.

Eudralex Vol 4: http://ec.europa.eu/health/documents/eudralex/vol-4/index_en.htm

FED-STD-209E: https://en.wikipedia.org/wiki/FED-STD-209E

Anexo de la OMS 3: http://web.archive.org/web/20151106050031/http://apps.who.int:80/medicinedocs/documents/s18679en/s18679en.pdf

Anexo de la OMS 5: http://apps.who.int/prequal/info_general/documents/TRS961/TRS961_Annex5.pdf

Anexo de la OMS 6: http://apps.who.int/prequal/info_general/documents/TRS961/TRS961_Annex6.pdf

Página actualizada en julio 16, 2019