4.02.4.1.3 Control Estadístico Multivariante de procesos
Con los reactores químicos y equipos de proceso de la industria farmacéutica altamente equipados con un gran número de sensores, los ingenieros de procesos y químicos de procesos se enfrentan al desafío de manejar la complejidad de múltiples fuentes, múltiples formatos y un flujo de información sin precedentes. Las señales digitales de sensores simples, como sondas de temperatura, presión o pH, ahora se complementan con señales espectroscópicas de sistemas PAT o medidas analíticas directas de sistemas cromatográficos en línea.66,87-88 La industria farmacéutica está experimentando una transformación digital significativa que está impulsando nuevas formas de trabajo, que requieren una nueva infraestructura de datos integrada para soportar sistemas de medición y control más complejos. Para justificar la inversión en una infraestructura integrada de sensores y sistemas de control de planta tan compleja, es importante garantizar que se implementen metodologías eficaces que traduzcan la información de los sensores en resultados procesables. Tales metodologías impulsarán la calidad constante del producto y beneficios financieros significativos para la planta de producción que invertirá en soluciones analíticas avanzadas que coincidan con la calidad de su infraestructura de datos.
El Control de Procesos Estadísticos Multivariantes es un elemento del ecosistema de análisis avanzado y ha estado en funcionamiento durante más de dos décadas. Proporciona un enfoque eficaz para alimentar toda la información relevante de los sensores de una línea de producción en un modelo matemático que proyecta la gran cantidad de señales de sensores individuales en un espacio de dimensionalidad reducida (espacio variable latente). Esto, a su vez, facilita la interpretación de la evolución del proceso, ya sea conformando que un nuevo lote está progresando según lo esperado o identificando una desviación del comportamiento normal que puede conducir a una deriva del proceso hacia un producto de mala calidad.
El concepto de modelos MSPC se ha descrito con más detalle anteriormente en este artículo (sección Sistemas de Control Estadístico Multivariado de Procesos (MSPC)). Por lo tanto, la atención se centrará en la aplicación de estos métodos supervisados para apoyar una tendencia reciente en la industria farmacéutica, que es la transición del proceso por lotes a la fabricación continua de Ingredientes Farmacéuticos Activos (API). La ejecución de estos procesos químicos en modo de flujo ha progresado significativamente en la última década 89-90 y ahora está avanzando a escala de producción.91 La integración de varios pasos químicos en una sola unidad de procesamiento continuo presenta varias ventajas clave en términos de huella de fabricación, reducción del inventario de compuestos químicos intermedios y reducción del riesgo de las actividades de ampliación.
Debido al marco mecanicista bien definido sobre cinética, balance de masas y termodinámica que se puede traducir en equipos bien controlados, se espera que la fabricación continua de ingredientes farmacéuticos produzca material de alta calidad y consistencia de manera consistente. Este marco mecanicista es un soporte muy sólido para el desarrollo y la optimización de procesos. Sin embargo, es importante comprender que no todas las condiciones de proceso o modos de falla se pueden modelar a partir de ecuaciones de primer principio y complementar el entendimiento mecanicista—y su control paramétrico asociado—con una solución de monitoreo empírico más amplia que proporcionará un beneficio sustancial para identificar modos de falla novedosos o signos tempranos de falla del equipo. MSPC es una metodología supervisada particularmente adecuada para tales tareas debido a su capacidad inherente para manejar el espacio de datos multidimensional y detectar variaciones sutiles en la firma de un proceso, incluidos cambios de la covarianza entre variables de proceso que serían muy difíciles de identificar utilizando un enfoque univariado.
En su artículo sobre «Avances en la Fabricación Continua de Ingredientes Farmacéuticos Activos (API): Monitoreo en tiempo real Utilizando Herramientas Multivariantes» Dumarey et al.92 presentan una aplicación de modelado multivariado basado en PCA implementada en una plataforma de proceso continuo a escala piloto que integra cinco pasos químicos consecutivos. Un total de 40 parámetros de proceso de sensores, como la temperatura de los reactores, la temperatura del fluido de transferencia de calor, la presión, la velocidad de medición del caudal de la bomba, pero también la conductividad, se midieron en cinco posiciones a través de la línea. Se construyó un modelo de PCA sobre una ventana de procesamiento de 2 h donde se demostró que el proceso estaba bajo control, con una resolución de tiempo de 20 s para cada parámetro del proceso. Los autores destacaron el hecho de que el modelo PCA capturó una baja cantidad de varianza, 10%, 4% y 3% para los tres primeros CP, lo que indica un nivel limitado de información estructurada durante las 2 h de tiempo de procesamiento utilizado para construir el modelo. Esto se racionaliza por el hecho de que los procesos continuos están estrechamente controlados y la variabilidad a lo largo del tiempo es baja, especialmente en una ventana de proceso corta de 2 h, donde se habría producido una variabilidad limitada de causa común. Sin embargo, se demostró que la información estructurada en los tres CP era científicamente sólida, presentando la agrupación esperada alineada con las interconectividades esperadas de las variables de proceso. Aunque se espera que tales modelos capturen un bajo nivel de información estructurada del conjunto de capacitación, aún demuestran sensibilidad a la desviación de la estructura capturada del modelo. Además, se espera que los nuevos patrones de variabilidad no captados por el modelo que puedan ocurrir durante la fase de monitoreo sean identificados por los diagnósticos del modelo (residuos T2 y Q de Hotelling), que son resultados críticos del modelo para incluir en la fase de monitoreo y diagnóstico de dicho despliegue del modelo.
El modelo se utilizó como una herramienta multivariante para monitorear posibles desviaciones del proceso, en tiempo real, con el fin de proporcionar información sobre la deriva del proceso o los problemas de rendimiento del equipo. Durante una de las campañas de desarrollo, los diagnósticos del modelo indicaron desviaciones de sus límites predefinidos (en el modelo residual inicialmente, seguido unos minutos más tarde por el T2 del Hotel). El análisis de la causa raíz se realizó instantáneamente interrogando las contribuciones del modelo que indicaban un aumento en la velocidad de una de las bombas en la línea. Debido a que el impacto en el caudal, es decir, la entrega real de la bomba, no era visible en este punto, no se produjo ninguna alarma. Tenga en cuenta que se espera que el caudal suministrado por las bombas en un sistema de producción continua esté directamente relacionado con la calidad del producto, ya que la variación en el flujo afectará el tiempo de residencia del material en la línea y, por lo tanto, la finalización de la reacción. Las alarmas normalmente se implementarían en el caudal debido a su criticidad para la calidad del producto. La falla de la bomba identificada en este ejemplo habría llevado a un aumento continuo de la velocidad de la bomba para mantener el caudal objetivo establecido por la receta del proceso. En el momento en que el flujo de proceso comience a verse afectado, se espera que la bomba haya fallado por completo o esté a punto de fallar, lo que tendrá un impacto directo en la calidad del producto y, por lo tanto, desencadenará, en el mejor de los casos, una desviación del proceso hacia el flujo de residuos o, potencialmente, una contaminación del material final recogido en el recipiente receptor, con un impacto financiero significativo para la planta de producción. Tener visibilidad de tal atípicidad de la operación del equipo al inicio del problema proporciona al equipo de ingeniería un tiempo precioso para abordar el problema del equipo antes de que tenga un impacto directo en la calidad del producto. En este ejemplo, es razonable esperar una transición controlada a una bomba de respaldo, manteniendo el flujo del proceso a través de la línea mientras se repara la bomba principal.
Los modelos basados en múltiples variables utilizados en datos de series temporales proporcionan un enfoque relevante para abordar la complejidad del creciente flujo de información generado por las plantas de producción. El enfoque estándar que consiste en enfocar la tendencia de los parámetros críticos del proceso (CPP) o superponer una gran cantidad de información de sensores individuales en la pantalla de una sala de control no es eficaz para capturar variaciones inesperadas de procesos por causas especiales. Aunque todavía hay algo de trabajo para definir el papel de estos modelos en la estrategia de control de productos, por lo general aún se basa en los límites de CPP y las pruebas del producto final, es clave encontrar el posicionamiento adecuado que permita pasos procesables basados en la información generada por dichos modelos sin la carga de la validación completa del modelo que probablemente comprometa, ralentice y potencialmente impida la adopción de dicha tecnología. A medida que continúa la digitalización de las instalaciones de producción, MSPC debe desempeñar un papel central en el ecosistema de análisis avanzado para maximizar la inversión en un gran número de sensores de medición. De hecho, esta metodología tiene la capacidad de asegurar la calidad esperada del producto y, al mismo tiempo, reducir el costo operativo tan crítico para los gerentes de planta de producción.