Reactivación de Citomegalovirus en Pacientes» Inmunocompetentes»: Una Llamada a la Profilaxis Científica

El citomegalovirus (CMV) es un patógeno bien conocido en pacientes inmunodeprimidos y ha recibido cada vez más atención como un patógeno potencial en pacientes críticos con sepsis. Después de la infección primaria, este virus betaherpesvirus no se erradica, sino que establece una infección de por vida en su huésped. El CMV se dispersa y se vuelve latente en múltiples órganos terminales, un estado también conocido como «latencia», y más tarde se puede reactivar por una serie de estímulos diferentes, incluida la inmunosupresión y la inflamación (revisada en ). Aproximadamente el 60% de las personas en los Estados Unidos han sido infectadas con CMV a la edad de 6 años , y por lo tanto una gran población alberga el virus latente, lo que las hace «en riesgo» de reactivación.

Durante la enfermedad crítica, y específicamente la sepsis, el CMV se reactiva en ∼30% de estos individuos infectados latentemente, un hallazgo que ahora ha sido reproducido de forma independiente por 4 grupos diferentes . La base molecular de este estímulo séptico se ha evaluado combinando modelos animales de sepsis y reactivación del CMV y muestra que la sepsis y su cascada inflamatoria pueden desencadenar la reactivación del CMV . En este número de la Revista, von Müller et al. han ido más allá de la simple documentación epidemiológica de la actividad viral y han comenzado a evaluar los eventos inmunológicos importantes que podrían contribuir o resultar de estos episodios de reactivación. La reactivación en esta población se ha presumido anteriormente como consecuencia de la gravedad del compromiso inmunitario subyacente de la enfermedad séptica, la carga viral intrínseca y tal vez la gravedad del estímulo de reactivación. Se sabe que los pacientes con sepsis en estado crítico están inmunodeprimidos por su enfermedad, y aunque esto no es un deterioro deliberado del sistema inmunitario, como se observa en individuos inmunodeprimidos, se ha supuesto que este inmunodeprimido los predispone a la reactivación del CMV.

Los datos de este número sugieren que la inmunodepresión en forma de disfunción de células NK podría preparar el escenario para la reactivación viral. La actividad de las células NK es crítica para el control viral después de la infección aguda, así como para el control de la reactivación . Todos los pacientes con sepsis demostraron supresión de las respuestas de células NK y, además, la interleucina-2 no pudo restablecer la función de las células NK en estos pacientes. Lamentablemente, no fue tan sencillo. Aunque todos los pacientes tenían disfunción de células NK, solo el 30% había reactivado el virus.

Las razones por las que todos los pacientes no tuvieron el virus reactivado podrían deberse a otros factores que contribuyeron a la reactivación, a saber, la carga viral subyacente o la fuerza del estímulo. Utilizando modelos animales, mis colegas y yo, así como otros investigadores, hemos observado que la carga viral subyacente es directamente proporcional a la capacidad de reactivar el virus desde la latencia con un estímulo séptico (C. H. C., datos no publicados, y ). Además, la ubicación del estímulo de reactivación (por ejemplo, el peritoneo frente al torrente sanguíneo) influye en la capacidad de reactivar el virus . Ninguno de estos parámetros se cuenta en von Müller et al.en el presente informe o en otros datos publicados, pero sin duda estos factores contribuyen a la propensión a la reactivación del virus en un individuo. Por lo tanto, existe la posibilidad de que la disfunción de células NK predisponga a la reactivación del CMV, pero requerirá un estudio adicional.

Aunque estos pacientes del estudio tenían un defecto demostrable en la inmunidad innata, a diferencia de la mayoría de los pacientes inmunodeprimidos clínicamente, parecían mantener la función de las células T. Los datos indicaron que la mayoría de los pacientes con reactivación del CMV mantuvieron la respuesta de los linfocitos T tanto al CMV como a la enterotoxina B estafilocócica (SEB). Aunque sus respuestas de células T a la SEB podrían ser una representación limitada de lo que está ocurriendo más globalmente en el sistema inmunitario del huésped, el hecho de que las respuestas funcionales de células T a múltiples antígenos estén intactas sugiere que no se requiere deterioro de las células T para que se produzca la reactivación. Se trata de una desviación significativa del pensamiento actual. La mayoría de los datos actuales sugieren que las células T desempeñan un papel importante en el mantenimiento de la latencia . El hecho de que la mayoría de los pacientes con sepsis fueran capaces y exitosos de aumentar las respuestas de las células T al CMV explica por qué se controlaron las infecciones virales en estos pacientes, pero justifica una reevaluación de la importancia de las células NK y T para mantener la latencia.

Debido a que estos episodios de reactivación son «controlados» por el sistema inmunitario, se podría argumentar que no tienen consecuencias clínicas. De hecho, lo mejor que se puede decir es que los pacientes con reactivación no parecen estar muriendo de enfermedad fulminante por CMV. Sin embargo, los estudios clínicos publicados hasta la fecha han demostrado una morbilidad sorprendentemente consistente en estos pacientes . Los pacientes críticos no inmunosuprimidos con reactivación del CMV requieren una mayor duración de la ventilación mecánica, hospitalización prolongada y pueden haber empeorado la supervivencia . A pesar de esta evidencia circunstancial, faltan datos causales definitivos que demuestren la reactivación del CMV como patógeno o testigo inocente. Por lo tanto, aunque el CMV es un patógeno bien aceptado en pacientes inmunodeprimidos, sigue habiendo escepticismo de que el CMV sea un patógeno en pacientes críticos no inmunodeprimidos.

Sin embargo, existen datos que respaldan el argumento de la patogenicidad. Un reservorio de CMV latente son los pulmones, y este es un sitio consistente de reactivación . Trabajos recientes en animales han sugerido que la reactivación pulmonar del CMV inducida por sepsis causa una respuesta inflamatoria exagerada, es decir, más fuerte al inicio y más prolongada que las respuestas inflamatorias observadas en ratones no infectados . Esta respuesta inflamatoria es lo suficientemente importante como para causar fibrosis pulmonar en ratones reactivados . Los datos presentados en este número de la Revista podrían ayudar a explicar esta respuesta inmunitaria exagerada. En el contexto de la función intacta de las células T, la reactivación del CMV en realidad podría ser más perjudicial que en aquellos con deterioro de las células T. La inducción de una respuesta inflamatoria antiviral prominente podría dar lugar a lesión pulmonar, y esto podría explicar la prolongada duración de la insuficiencia respiratoria observada en pacientes con sepsis que experimentan reactivación.

Esto nos deja con un dilema: qué hacer con estos pacientes? Hay pocos datos que respalden el tratamiento de la infección/reactivación en pacientes no inmunosuprimidos, y los datos anecdóticos sugieren que, después de que se ha establecido la reactivación, el tratamiento es ineficaz para reducir la morbilidad . Además, los datos presentados en el presente número de la Revista por von Müller et al. sugieren que la mayoría de los episodios de reactivación son controlados y se resuelven sin terapia. Como se mencionó anteriormente, los datos actuales en animales sugieren que la ocurrencia de la reactivación—y, lo que es más importante, las respuestas inmunitarias a estos eventos de reactivación—son lo que puede causar lesiones . Afortunadamente, la profilaxis antiviral parece prevenir tanto la reactivación como su consiguiente lesión pulmonar . Los datos clínicos de apoyo de los receptores de trasplantes también indican que las estrategias de profilaxis son más eficaces para reducir las morbilidades asociadas con la infección por CMV o la reactivación . Por lo tanto, las pruebas que sugieren patogenicidad ya no deben ignorarse y, tomadas en conjunto, sugieren que la terapia más eficaz será la profilaxis en las personas en riesgo.

Los estudios de profilaxis de reactivación del CMV en pacientes no trasplantados deberán realizarse deliberadamente y con cierta precaución por al menos 2 razones. En primer lugar, los pacientes con sepsis se encuentran entre los más enfermos y los medicamentos antivirales actualmente disponibles que son eficaces contra el CMV no son inocuos. En segundo lugar, esta cuestión de la eficacia debe abordarse y, con suerte, responderse científicamente. Las poblaciones de «riesgo» deberán definirse cuidadosamente y en este momento deben incluir a los pacientes con sepsis e infección latente. Las estrategias de tratamiento más seguras y eficaces deben definirse utilizando modelos animales de sepsis y reactivación del CMV . Además, los estudios necesitarán monitorear la carga viral, para determinar si los pacientes con antigenemia de bajo nivel requieren terapia y para ayudar a definir la respuesta a la terapia. En este momento, si la terapia antiviral simplemente se convierte en el estándar de atención sin evidencia científica adecuada, nos enfrentaremos al mismo dilema que ha ocurrido a los médicos de trasplante que tratan la infección por CMV. Se han tardado casi 2 décadas en confirmar la eficacia de la profilaxis del CMV porque no se realizaron ensayos de profilaxis controlados adecuadamente desde el principio.

Dado que la monitorización de la carga viral desempeñará un papel fundamental a la hora de evaluar la respuesta al tratamiento en un ensayo de profilaxis, se debe hacer un último punto sobre la monitorización. El trabajo de von Müller et al. en este número se apoyan observaciones previas de que la antigenemia o la DNAemia del CMV podrían no ser los métodos más sensibles para la detección de episodios de reactivación del CMV. En su estudio, von Müller et al. se han definido 3 poblaciones distintas de pacientes con sepsis y CMV latente en riesgo de reactivación. Un grupo tenía pp65 indetectable y no había cambios en las células T reactivas al CMV, que probablemente representan a las que no tuvieron reactivación del CMV. Un segundo grupo tuvo reactivación que resultó en antigenemia pp65 detectable, que luego fue presumiblemente limitada por respuestas de células T. El último grupo fue negativo para la antigenemia pp65, pero desarrolló respuestas de células T específicas del CMV. Este grupo probablemente representa a pacientes que tuvieron reactivación que se escapó de la detección debido a la sensibilidad de la antigenemia pp65 o que las respuestas de células T se controlaron antes de que ocurriera la antigenemia detectable. Se ha observado previamente que el vigor con el que el sistema inmunitario responde al CMV suele estar inversamente relacionado con la carga viral detectada . Por lo tanto, los estudios futuros de reactivación del CMV deben incluir la medición de la expansión de células T específicas del CMV según lo descrito por los autores u otros métodos similares que utilicen tetrámeros específicos del CMV para medir las respuestas de las células T.

Es interesante que el CMV, un patógeno bien conocido en pacientes inmunodeprimidos, se reactive en un subconjunto de pacientes críticos, que parecen tener un peor desempeño que aquellos sin reactivación. ¿Es una coincidencia? Probablemente no. Ha llegado el momento de reconocer el «elefante en nuestra sala de estar» , pero debe abordarse mediante ensayos cuidadosamente diseñados con profilaxis antiviral en pacientes con riesgo de reactivación.