Las proteínas de punto de control del ciclo celular ataxia-telangiectasia-quinasa mutada y relacionada con Rad3 (ATR) y su principal efector descendente quinasa de punto de control 1 (CHK1) previenen la entrada de células con ADN dañado o replicado de forma incompleta a la mitosis cuando las células se ven desafiadas por agentes dañinos para el ADN, como la radioterapia (RT) o fármacos quimioterapéuticos, que son las modalidades principales para tratar el cáncer. Esta regulación es particularmente evidente en células con un punto de control G1 defectuoso, una característica común de las células cancerosas, debido a mutaciones en p53. Además, ATR y / o CHK1 suprimen el estrés de replicación (RS) al inhibir el exceso de activación de origen, particularmente en células con oncogenes activados. Esas funciones de ATR / CHK1 los convierten en blancos terapéuticos ideales. Se han desarrollado inhibidores de ATR / CHK1 que se utilizan actualmente como agentes únicos o combinados con radioterapia o una variedad de quimioterapias genotóxicas en estudios preclínicos y clínicos. Aquí, revisamos el estado del desarrollo de los inhibidores de ATR y CHK1. También discutimos los mecanismos potenciales por los cuales la inhibición de ATR y CHK1 induce la destrucción celular en presencia o ausencia de agentes dañinos para el ADN exógeno, como RT y agentes quimioterapéuticos. Por último, discutimos las interacciones de letalidad sintética entre la inhibición de ATR/CHK1 y defectos en otras vías/genes de respuesta al daño del ADN (DDR).