El carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello (CECC) es la sexta neoplasia más común a nivel mundial, con aproximadamente 600 000 casos diagnosticados anualmente. Los últimos 20 años han arrojado una gran cantidad de datos de ensayos clínicos y esto ha transformado los estándares de atención para el tratamiento de los SCCHN. Históricamente, el control local deficiente de la enfermedad y la supervivencia general han impulsado la realización de una multitud de ensayos clínicos para evaluar el tratamiento multimodal en pacientes con CECC. La compleja anatomía y las funciones funcionales y sociales críticas de la región de la cabeza y el cuello, sin duda, también motivaron esfuerzos significativos para identificar alternativas a la resección oncológica de tumores malignos en esta región. En esta revisión, resumimos el desarrollo histórico de la quimiorradioterapia combinada en el tratamiento de CECC, proporcionamos una actualización de la literatura reciente en este campo y discutimos cuestiones clínicas contemporáneas que estudios futuros podrían resolver.
Quimiorradiación simultánea: Del Tratamiento Experimental al Tratamiento Preferido
La investigación clínica sobre la función del tratamiento combinado de quimiorradiación para el CCRC se remonta al menos a finales de la década de 1960, con estudios iniciales que exploran el uso secuencial y simultáneo de fármacos únicos, como fluorouracilo (5FU), bleomicina, cisplatino, metotrexato y mitomicina.1 En dichos ensayos se demostró una respuesta deficiente a la quimioterapia en monoterapia, mientras que se señaló el cisplatino como el fármaco único más eficaz, con una tasa de respuesta de 25 a 30%.2-4 Estudios posteriores exploraron la función de la quimioterapia con múltiples agentes y demostraron una marcada mejoría en la respuesta de la enfermedad al 70% con cisplatino combinado y bleomicina5 y tasas de respuesta >90% con cisplatino e infusión continua de 5FU.6,7 Es importante destacar que en estos estudios iniciales se señaló un posible beneficio para la supervivencia de la adición de quimioterapia a los tratamientos definitivos tradicionales de radiación o cirugía para el CECQ y se impulsó una investigación adicional en ensayos aleatorizados de fase III más grandes.
Con el perfeccionamiento de los regímenes quimioterapéuticos, se consideró la posibilidad de abordajes de quimiorradiación definitivos y con preservación de órganos en pacientes con CECC localmente avanzado. Este trabajo fue promovido inicialmente por una serie de estudios de una sola institución que demostraron la viabilidad de la quimiorradiación definitiva como alternativa a la cirugía para tumores de laringe glóticos y supraglóticos.8-10 El estudio de Cáncer de Laringe de Veteran Affairs, de importancia histórica, demostró en última instancia que la quimioterapia de inducción (ICT) seguida de radiación podía lograr la preservación de órganos en pacientes con CECC sin comprometer la supervivencia general.11 En este ensayo se estableció una justificación para el estudio 9111 del landmark Radiation Therapy Oncology Group (RTOG), que abordó la secuenciación apropiada de la quimioterapia y la radiación en pacientes con cáncer de laringe supraglótica o glótica localmente avanzado. Los pacientes fueron aleatorizados a: ICT seguido de radiación; quimiorradiación simultánea (CCRT); o radiación sola.12,13 Los resultados de la RTOG 9111 demostraron la superioridad de la RTCC en términos de control de la enfermedad locorregional y preservación de la laringe, mientras que no se observaron diferencias en la supervivencia general entre los tres grupos. Posteriormente, el ensayo Groupe d’Oncologie Radiothérapie Tête Et Cou (GORTEC) 94-01 aleatorizó a pacientes con tumores primarios orofaríngeos localmente avanzados a radiación o CCRT con carboplatino/5FU y demostró un mejor control local de la enfermedad, así como una supervivencia general.14,15 Se han notificado mejoras similares en la supervivencia y el control locorregional en pacientes nasofaríngeos tratados con RTCC.16-21 En un informe del Metanálisis de Quimioterapia para el Cáncer de Cabeza y Cuello (MACHNC), se indicó un beneficio de supervivencia general de 6,5% a los 5 años con CCRT, pero no con TIC o quimioterapia adyuvante.22,23 En este metanálisis, se observó que el efecto de la quimioterapia en la supervivencia disminuyó con la edad para los mayores de 50 años, sin que se demostrara beneficio en los mayores de 71 años. En conjunto, aunque estos estudios difieren en los criterios de inclusión y exclusión, las variables clínicas y las metodologías de tratamiento (ver Tabla 1), confirman un beneficio de la RTCC frente a la radioterapia sola como tratamiento definitivo para el CCRC localmente avanzado.
Quimioterapia de Inducción Previa A La Radiación (Quimio): ¿Una Estrategia Viable?
Aunque en el ensayo clínico RTOG 9111 se comparó cara a cara con la CCRT,se indicó la inferioridad de las TIC en términos de control local de la enfermedad12, sigue existiendo interés en este enfoque terapéutico. Los datos de RTOG 9111 indican la equivalencia de estos enfoques en términos de toxicidad de alto grado, lo que dificulta justificar la elección de las TIC por motivos de tolerancia del paciente. Sin embargo, los estudios de seguimiento de RTOG 9111 han tratado de desarrollarse sobre la plataforma de las TIC para hacer de esta una opción de tratamiento más viable. El ensayo EORTC 24971 / TA X 32324, 25 demostró una mejora de la supervivencia global con la adición de docetaxel (TPF) al régimen ICT de cisplatino y 5FU (PF) utilizado en el ensayo RTOG 9111 en pacientes con CECC irresecable. El ensayo TA X 324 evaluó de manera similar el TPF versus el PF en el entorno de CCRT y la sustitución semanal de carboplatino por cisplatino en estos regímenes. Este estudio demostró una mejora en el control locorregional y a distancia de la enfermedad, así como una mejora en la supervivencia global con TPF en comparación con PF.En un estudio de seguimiento adicional (GORTEC 2000-01) en cáncer de laringe e hipofaringe localmente avanzado, se confirmó una mejor respuesta a la enfermedad y preservación de la laringe con FPT de inducción en comparación con FP, pero no se demostró ningún efecto en la supervivencia.27 Aunque estos estudios difieren en términos de criterios de inclusión y exclusión, variables clínicas y metodologías de tratamiento (ver Tabla 1), apoyan colectivamente la superioridad del TPF sobre las TIC basadas en PF. Sin embargo, no se hace una comparación directa de las TIC con las TRCC basadas en cisplatino de atención estándar.
El metanálisis MACH-NC, como se señaló anteriormente, sí sugirió inferioridad de las TIC en comparación con las CCRT en términos de supervivencia global y control de la enfermedad locorregional.22 Sin embargo, cabe destacar que el beneficio de las TIC fue más pronunciado que el de las CCRT en cuanto a las tasas de metástasis a distancia.22 Esto puede reflejar una función distinta de la quimioterapia en estos abordajes de tratamiento. La quimioterapia simultánea puede desempeñar una función radiosensibilizadora predominante, lo que produce un efecto dominante en el control local de la enfermedad, mientras que la TIC de múltiples agentes puede proporcionar un tratamiento sistémico eficaz para la enfermedad micro metastásica. Esta observación generadora de hipótesis sugiere una naturaleza potencialmente complementaria de estos tratamientos y ha suscitado interés en su combinación. Hasta la fecha, los esfuerzos por examinar la combinación de TIC y CCRT han dado lugar a una acumulación deficiente y a conclusiones no concluyentes (estudios de decisiones y paradigmas).28,29 En un estudio aleatorizado de fase III en curso, se comparan las TIC con LP o TPF seguidas de RTCC basada en cisplatino versus RTCC sola como tratamiento de primera línea para el NCTC localmente avanzado (NCT00261703). En el cuadro 1 también se resumen los resultados de los estudios anteriores sobre CCRT y TIC.
Quimiorradiación adyuvante
Los ensayos clínicos mencionados anteriormente han establecido la CCRT como un tratamiento definitivo viable para la preservación de órganos en CCHN localmente avanzado. Sin embargo, la resección oncológica definitiva sigue siendo una opción de tratamiento importante para la enfermedad localizada y una parte vital de la terapia multimodal para los tumores avanzados de la cavidad oral, la laringe y la hipofaringe. La función de la quimiorradiación en el entorno adyuvante después de la resección oncológica se definió en gran medida en dos ensayos aleatorizados de fase III: EORTC 22931 y RTOG 950130,31 (ver Tabla 2). En estos estudios se examinó el uso de radiación posoperatoria versus quimiorradiación adyuvante con cisplatino administrado cada 3 semanas durante tres ciclos en pacientes con NCCE posoperatorio. Ambos estudios demostraron una mejora en el control de la enfermedad locorregional y en la supervivencia libre de progresión, mientras que el estudio EORTC también mostró una mejora en la supervivencia global. En un análisis post hoc de estos dos estudios, se indicó que el beneficio de la RTCC adyuvante fue mayor en aquellos con márgenes quirúrgicos positivos o extensión extracapsular (ECE) de ganglios linfáticos resecados.32 La función de la RTCC adyuvante en pacientes con márgenes quirúrgicos estrechos es menos clara y fue apoyada por EORTC 22931, que incluyó a pacientes con márgenes quirúrgicos ≤5 mm. Por otro lado, la RTOG 9501 incluyó pacientes en base a márgenes positivos pero no cercanos. El análisis post-hoc no ha sugerido ningún beneficio aparente de la CCRT para los pacientes que cumplen los criterios de inclusión en solo uno de estos estudios.32 De manera similar, la CCRT adyuvante no se ha estudiado adecuadamente en pacientes de edad avanzada, ya que los mayores de 70 años fueron excluidos de la EORTC 22931 y comprenden solo una pequeña minoría (5%) de los pacientes en RTOG 9501.30,31
Pursuant to EORTC 22931 and RTOG 9501, adjuvant CCRT has now become standard-of-care treatment in high-risk postoperative SCCHN patients. The phase II RTOG 0234 study has explored alternative adjuvant chemoradiation treatment regimens, randomizing patients with multiple involved lymph nodes, ECE, or positive margins to the epidermal growth factor receptor (EGFR) antibody, cetuximab, plus docetaxel or cetuximab plus cisplatin. This study demonstrated an apparent survival benefit from concurrent adjuvant cetuximab and docetaxel.33 Los resultados de este interesante estudio de fase II requieren validación en un estudio de fase III antes de su incorporación a la práctica clínica.
Impacto del fraccionamiento de la radioterapia en la quimiorradiación
En un esfuerzo por aumentar la eficacia, estudios clínicos previos han investigado esquemas alternativos de fraccionamiento para la administración de radioterapia con o sin quimioterapia simultánea en pacientes con CECC. Los ensayos RTOG 9003 y Danish Head and Neck Cancer Group (DAHANCA) demostraron una mejora en el control de la enfermedad locorregional con regímenes de radioterapia acelerados o hiperfraccionados cuando la radiación se usa sola.34,35 Un metanálisis posterior incluso sugirió un modesto beneficio de supervivencia del hiper fraccionamiento de la radiación cuando se usa como única modalidad de tratamiento.Sin embargo, en el contexto de la quimioterapia simultánea, los estudios RTOG 0129 y GORTEC 99-02 no han demostrado mejoría en los resultados clínicos con la utilización de radioterapia acelerada frente a la convencional.La RTCC hiperfraccionada, en comparación con la radiación hiperfraccionada sola, mejoró el control de la enfermedad locorregional en un estudio de una sola institución de la Universidad de Duke y en un estudio de fase III de Yugoslavia; este último también mostró una mejor supervivencia general y supervivencia sin metástasis a distancia.39,40 Estos estudios indican que el beneficio de la CCRT persiste con radioterapia hiperfraccionada. Hasta la fecha, no se ha realizado una comparación directa entre la RTCC fraccionada convencionalmente y la RTCC hiperfraccionada. Sin embargo, es notable que el metanálisis MACH-NC no detectó ninguna diferencia en el desenlace entre los pacientes tratados con RTCC mediante técnicas de fraccionamiento convencionales o alteradas.22
Toxicidad: El costo de la quimiorradiación
De acuerdo con muchos estudios de una sola institución que la precedieron, RTOG 9111 indicó que los beneficios de la quimioterapia, ya sea administrada de forma secuencial o simultánea con la radiación, se obtienen a expensas de la toxicidad adicional.12 De manera similar, en el entorno adyuvante, los ensayos clínicos EORTC 2291 y RTOG 9501 demostraron una duplicación aproximada de las toxicidades de grado 3 con quimiorradiación en comparación con la radiación sola.30,31 Esta tendencia persiste incluso en el contexto de la radioterapia hiperfraccionada.39 Aunque es probable que la tasa esperada de toxicidad específica determinada a partir de estudios históricos se sobrestime en la era actual de las técnicas de radioterapia altamente conformadas, como la radioterapia de intensidad modulada (RTIM). En dos ensayos aleatorizados pequeños se notificó una reducción significativa de la incidencia y la gravedad de la xerostomía con el uso de IMRT en comparación con la radioterapia conformada tridimensional convencional para cánceres de cabeza y cuello (intensidad modulada para preservar la parótida versus radioterapia convencional en los ensayos de cáncer de cabeza y cuello y Tata Memorial Hospital).41,42 Los ensayos más recientes que investigan la CCRT permiten la administración de tratamiento basado en la IMRT como un enfoque estándar en el manejo de la CCRC. Queda por ver qué impacto tendrá la IMRT en las tasas de toxicidad cuando se combina con quimioterapia en estos estudios aleatorizados más grandes.
Las técnicas mejoradas de radioterapia, junto con la creciente importancia y disponibilidad de cuidados de apoyo y servicios auxiliares, como la patología del habla y la atención dental, limitan aún más la incidencia de toxicidades no hematológicas graves. Sin embargo, se espera que la toxicidad esperada de la CCRT sea aún mayor que la radioterapia sola. Esta toxicidad persistente refleja el «costo» clínico de combinar quimioterapia y radiación. En este contexto, sigue siendo fundamental que los médicos evalúen exhaustivamente a los pacientes para determinar que los beneficios potenciales de la CCRT justifican este costo. El uso de tratamientos radioterapéuticos de modalidad única en pacientes con comorbilidades marcadas/estado funcional basal bajo o con enfermedad de riesgo bajo en estadio temprano puede ser un enfoque razonable para maximizar la proporción terapéutica. Este análisis de riesgo-beneficio se vuelve aún más importante con el advenimiento de agentes moleculares dirigidos que ofrecen una opción alternativa viable para la terapia simultánea.
El Papel emergente de los Agentes dirigidos Molecularmente
La toxicidad del tratamiento con quimiorradiación, así como el deseo de mejorar aún más los resultados clínicos, ha fomentado un creciente interés en el papel de los agentes dirigidos molecularmente para el tratamiento de CECC. El EGFR está sobreexpresado o mutado en el 80-90% de los tumores de CCRC y esto se relaciona con una menor respuesta a la radioterapia y resultados clínicos más precarios.43-45 En 2006, Bonner et al. se notificó en un ensayo histórico en pacientes con CECC localmente avanzado tratados con radiación sola o con radiación simultánea con el anticuerpo EGFR, cetuximab. Este estudio demostró que el cetuximab y la radiación simultáneos aumentaron el control de la enfermedad locorregional y la supervivencia general sin exacerbar las toxicidades comunes de la radiación.En este estudio se definió una función para el cetuximab y la radiación simultáneos en pacientes que no son aptos para el cisplatino.
En estudios posteriores se ha intentado comparar la CCRT con cetuximab concomitante con la de cisplatino. Los estudios retrospectivos y de fase temprana han diferido en esta evaluación y se está realizando una comparación aleatorizada de fase III en RTOG 1016. En particular, en el ensayo RTOG 0522 se evaluó el posible beneficio adicional del cetuximab a un régimen de CCRT47 a base de cisplatino. Este estudio mostró que, cuando se añadió a la RTCC basada en platino estándar, el cetuximab no mejoró aún más la supervivencia sin progresión o general. En el entorno posoperatorio, RTOG 0920 evaluará la radioterapia adyuvante con cetuximab o sin cetuximab en CCRC resecados localmente avanzados, mientras que el ensayo RTOG 1216 de fase II/III evaluará la CCRT adyuvante con cisplatino concomitante versus docetaxel versus docetaxel y cetuximab para CCRC de alto riesgo.
Se han llevado a cabo o están en curso numerosos ensayos clínicos de fase inicial de agentes moleculares dirigidos adicionales junto con radiación para el tratamiento del CECQ. Una selección de estos se resume en i>Tabla 3. Con la excepción de los estudios con cetuximab, ningún otro agente dirigido molecularmente ha avanzado hasta el punto de influir en la práctica actual fuera de un entorno de ensayo clínico. Si bien la perspectiva de fármacos dirigidos molecularmente es prometedora, la quimioterapia concurrente de cisplatino de dosis alta sigue siendo la recomendación preferida de nivel 1 de las directrices actuales de Atención Integral Nacional (NCCN) para la RTCC.
Quimiorradioterapia en el Cáncer de Cabeza y Cuello: Un paradigma en evolución
En los últimos 20 años se ha observado la aparición de la quimiorradioterapia como un estándar de atención en el tratamiento definitivo de los CECC. En pacientes seleccionados adecuadamente, el beneficio demostrable de supervivencia de este tratamiento supera los riesgos de toxicidad adicional. Sin embargo, quedan cuestiones importantes con respecto al uso óptimo de la quimiorradiación. En varios ensayos clínicos se exploró más la utilidad clínica potencial de las TIC en pacientes con CCRC localmente avanzados y, si bien en estos estudios se demostró una mejora de los regímenes de TIC a expensas de la toxicidad, en ninguno se demostró de manera concluyente una mejora clínica significativa en comparación con la CCRT basada en cisplatino.
En futuros estudios, sin duda, se seguirán explorando regímenes alternativos de quimioterapia y pautas de dosificación, así como métodos de fraccionamiento, dosificación y administración de radioterapia, en un esfuerzo por avanzar en las técnicas existentes. Además, con el desarrollo continuo de nuevos quimioterapéuticos dirigidos a moléculas, es casi seguro que los estudios futuros definirán un papel creciente de estos agentes en el tratamiento de la CECC. Particularmente interesante puede ser el uso de estos fármacos en un entorno de inducción previo a la RTCC, donde pueden dirigirse a la enfermedad micro-metastásica y disminuir la recaída de la enfermedad a distancia sin imponer limitaciones relacionadas con la toxicidad en las tasas de finalización de la RTCC. Si bien el uso de la CCRT está evolucionando, también se justifica la investigación continua de la función apropiada de la cirugía en el CCRC. Los avances en la cirugía robótica y los enfoques de tratamiento de quimiorradiación proporcionan equilibrio para dicha investigación. Las guías de práctica actuales recomiendan la quimiorradiación adyuvante para pacientes posoperatorios con márgenes positivos o ECE, mientras que se recomienda la radiación adyuvante sola o la consideración de la quimiorradiación para pacientes posoperatorios con enfermedad ganglionar primaria pT3 o pT4, pN2 o pN3, compromiso de ganglios linfáticos de nivel IV o V, o con invasión peri neural o linfovascular. Estudios adicionales que identifiquen factores predictivos radiográficos y clínicos preoperatorios del estado de riesgo alto en pacientes con CECC en estadio temprano demostrarán ser valiosos para guiar el tratamiento de estos pacientes que podrían no someterse a una intervención quirúrgica con un enfoque de tratamiento de quimiorradiación definitivo por adelantado.
El reconocimiento reciente de la infección por el virus del papiloma humano (VPH) como causa y factor de pronóstico favorable en el CECC originado en orofarinx48 y potencialmente en otros sitios está transformando la concepción del CECC como entidad de enfermedad. En un análisis retrospectivo de RTOG 0129, la supervivencia general a 3 años de los pacientes con tumores positivos para el VPH fue de 82,4% versus 57% para la enfermedad negativa para el VPH (p49,50 En vista de esto, los estudios futuros necesariamente se estratificarán según el estado del VPH o se adaptarán a un subgrupo de pacientes positivos o negativos para el VPH, lo que provocó un creciente cisma en los abordajes de tratamiento. Ya se está planteando la posibilidad de investigar enfoques de tratamiento menos tóxicos para los tumores positivos al VPH y tratamientos definitivos más agresivos para los tumores negativos al VPH a fin de tener en cuenta las marcadas diferencias en sus respuestas respectivas a las modalidades de tratamiento actuales. El RTOG 1016 es uno de esos estudios que evalúa específicamente a pacientes con VPH positivo para la desintensificación del tratamiento mediante el uso simultáneo de cetuximab con radiación versus CCRT estándar a base de cisplatino. La interacción de regímenes de tratamiento específicos y agentes específicos dirigidos a moléculas con el estado tumoral del VPH sin duda será un terreno fértil para la investigación futura. Queda por ver qué impacto tendrán la creciente epidemia de VPH y los programas de vacunación actuales en los resultados clínicos y los enfoques de tratamiento en pacientes con CECC.