Quimionucleólisis con sulfato de condroitina ABC endolyasa como nuevo tratamiento mínimamente invasivo para pacientes con hernia discal intervertebral lumbar

Introducción

El uso de quimionucleólisis como tratamiento mínimamente invasivo para hernia discal lumbar y lumbar la hernia discal intervertebral (HID) se anticipa desde hace más de 50 años (1). Aunque se han propuesto varias enzimas (tripsina, hialuronidasa, catepsina G, quimotripsina y calpaína) como agentes terapéuticos (2-6), solo se han utilizado dos enzimas (quimopapaína y colagenasa) en entornos clínicos (1,7). Entre ellos, la quimopapaína se introdujo en julio de 1963 y se usó ampliamente en Europa, América del Norte y Australia (8-10). Después de informes de eventos adversos graves, incluyendo anafilaxia mortal, sangrado y complicaciones neurológicas (11-16), la producción de quimopapaína (quimodiactina, Smith Laboratories Inc., MN, USA) por razones no científicas y comerciales cesaron en 2002. El primer estudio clínico sobre colagenasa (nucleolisina) se notificó en 1981 (7). Posteriormente, se informó que la colagenasa era menos perjudicial para las raíces nerviosas espinales y los tejidos perineurales, pero se informó que era menos efectiva clínicamente que la quimopapaína (17). Los eventos adversos graves también se asociaron con esta enzima (síndrome de cola de caballo y hernia discal debido a la» digestión » del anillo fibroso) (8,18,19).

Se ha esperado una enzima de quimionucleólisis más segura y efectiva, y como la endoliasa ABC de sulfato de condroitina ha mostrado resultados prometedores, finalmente está lista para ser lanzada en el mercado japonés.

Sulfato de condroitina ABC endoliasa

Sulfato de condroitina ABC endoliasa es una enzima que cataliza la despolimerización del sulfato de condroitina. Esta enzima escinde los enlaces β-1,4-galactosamínicos entre la N-acetilgalactosamina y el ácido D-glucurónico o el ácido L-idurónico. En consecuencia, la endoliasa ABC de sulfato de condroitina degrada las cadenas de sulfato de condroitina A, sulfato de condroitina B, sulfato de condroitina C y ácido hialurónico (Figura 1). El sulfato de condroitina se distribuye ampliamente en varios tejidos de mamíferos, incluidos el núcleo pulposo (NP), la piel, la córnea, el hueso y el cartílago. Por lo tanto, la endoliasa ABC de sulfato de condroitina es una enzima terapéutica potencial para la HID. Esta enzima producida por varias cepas bacterianas ya ha sido investigada. Entre ellos, la endoliasa ABC de sulfato de condroitina de Proteus vulgaris ha sido la más ampliamente examinada para su aplicación clínica.

Figura 1 Esquema del mecanismo de quimionucleólisis utilizando endoliasa ABC de sulfato de condroitina. NP, núcleo pulposo.

La endoliasa ABC de condroitina sulfato de Proteus vulgaris fue purificada por Yamagata et al. en 1968 (20). La actividad característica se limitó a las cadenas laterales mencionadas anteriormente, pero no afectó al sulfato de queratán, heparina o sulfato de heparán. Esta actividad fue más específica que la de otras enzimas (quimopapaína y colagenasa), que se utilizaban previamente para la quimionucleólisis. El gen de la endoliasa ABC de sulfato de condroitina fue clonado por Sato et al. en 1994, y la enzima activa se expresó en Escherichia coli (21). Hamai et al. se realizó una purificación adicional de la endoliasa ABC de condroitina sulfato de Proteus vulgaris a partir de la fracción de actividad de la exoliasa (13).

Se han realizado estudios experimentales con modelos animales como hámsteres, conejos, cerdos, perros y monos (12,22-27). Todos los estudios verificaron que la endoliasa ABC de sulfato de condroitina fue marcadamente menos dañina que la quimopapaína para los tejidos circundantes, el sistema nervioso y las estructuras vasculares. Incluso con su efecto enzimático selectivo y leve, se han obtenido respuestas clínicas distintas en todos los modelos animales. Por ejemplo, Takahashi et al. se informó de un resultado favorable con la endoliasa ABC de sulfato de condroitina en 59 perros con síntomas y signos de HID cervical, torácica y lumbar (12). Siete días después de la inyección de esta enzima, 45 de 48 perros mostraron síntomas y signos mejorados. No solo no se observaron reacciones adversas, sino que tampoco se observó recurrencia en nueve perros que fueron seguidos de 14 a 36 meses después de la inyección.

Aplicaciones clínicas

Teniendo en cuenta estos resultados, se realizaron ensayos clínicos de fase 1-3 en Japón. Matsuyama et al. se notificaron los resultados de los ensayos de fase 2 y 3 de quimionucleólisis con endoliasa ABC de sulfato de condroitina para el tratamiento de la HID lumbar(no de registro de ensayo clínico.: NCT00634946) (11). En este estudio, un total de 194 pacientes recibieron tres dosis diferentes de endoliasa ABC de sulfato de condroitina (1,25, 2.5, o 5 U) o inyecciones de placebo, y la intensidad del dolor se midió utilizando una escala analógica visual (EVA) de 100 mm (0 mm que indica «sin dolor» y 100 mm que indica «el peor dolor jamás experimentado»). Las medias de los cambios en el peor dolor de la pierna, desde el inicio hasta la semana 13 se -31.7 mm (placebo), -46.7 mm (1.25 U), -41.1 mm (2.5 U), y -47.6 mm (5 U). Las diferencias fueron significativas en la semana 13 en los grupos de 1,25 U (P=0,03) y 5 U (P=0,01) en comparación con el grupo placebo. Ningún paciente murió o desarrolló anafilaxia o secuelas neurológicas. La mejoría dosis-respuesta en el peor dolor de pierna en la semana 13 no fue significativa (P=0,14). Por lo tanto, los autores propusieron la dosis clínica recomendada de endoliasa ABC de sulfato de condroitina como 1,25 U. Chiba et al. informó de los resultados de los ensayos de fase 3 sobre quimionucleólisis con endoliasa ABC de sulfato de condroitina para el tratamiento de la HID lumbar (28). En este estudio, 163 pacientes recibieron endoliasa ABC de sulfato de condroitina (1,25 U) o inyecciones de placebo, y la intensidad del dolor se midió utilizando un EVA de 100 mm. Los cambios medios en el peor dolor de pierna desde el inicio hasta la semana 52 fueron de -42,3 mm (placebo) y -54.2 mm (endoliasa ABC de sulfato de condroitina). La diferencia fue significativa en la semana 52 en el grupo de endoliasa ABC de sulfato de condroitina (P=0,01) en comparación con la del grupo placebo. En el grupo de endoliasa ABC de sulfato de condroitina, se notificaron con frecuencia dolor de espalda, cambios modicos de tipo 1 y disminución de la altura del disco sin ninguna consecuencia clínicamente relevante.

En Japón, la endoliasa ABC de sulfato de condroitina (HERNICORE®, Seikagaku Corporation, Tokio, Japón) se lanzó en agosto de 2018 para el tratamiento de la HID lumbar. Para evitar eventos adversos inesperados, el primer alta se proporcionó solo a hospitales con abundante experiencia en el tratamiento de la HID lumbar. Además, la indicación se limitó a IDHs contenidos (extrusión subligamentosa), excluyendo la protuberancia. Los IDH no contenidos (extrusión transligamentosa y secuestro) se excluyeron de la indicación debido al riesgo de fuga enzimática y al bajo efecto terapéutico en el fragmento de NP secuestrado. Actualmente, la quimionucleólisis con endoliasa ABC de sulfato de condroitina se utiliza solo para pacientes con radiculopatía resistente a los tratamientos conservadores convencionales.

Procedimientos de inyección

Los pacientes se enrollaron cuidadosamente en posición prona. Durante el procedimiento, se colocó un fluoroscopio en el centro de la mesa de operaciones para asegurar el posicionamiento adecuado de la aguja (Figura 2A). En caso de movimiento restringido del fluoroscopio, la inclinación pélvica se utilizó con frecuencia para confirmar el espacio del disco y la trayectoria de la aguja (similar a la posición recostada lateral). Después de marcar la posición de entrada de la piel, la piel se desinfectó y se cubrió con una cortina quirúrgica. Bajo anestesia local, se insertó una aguja espinal de calibre 22 con estilete en el centro del espacio discal mediante un abordaje posterolateral desde el lado opuesto de la radiculopatía (Figura 2B). La posición de la punta de la aguja se confirmó con una visión fluoroscópica posterolateral durante la inserción. La posición final de la punta (el centro del NP) se confirmó mediante una vista fluoroscópica anteroposterior y lateral. El uso de medios de contraste estaba prohibido en todo el proceso. Se extrajo el estilete y se inyectó 1,25 U de endoliasa ABC de condroitina sulfato liofilizada disuelta en 1,2 ml de solución salina. Para responder a eventos adversos inesperados como la anafilaxia, se estableció una vía intravenosa antes de la inyección y se administró un antibiótico 30 minutos antes de los procedimientos antes mencionados. Los pacientes fueron hospitalizados el día de la inyección.

Figura 2 Procedimientos de inyección para la endoliasa ABC de sulfato de condroitina. A) Postura del paciente y posicionamiento del fluoroscopio; B) se inserta una aguja espinal de calibre 22 a través de la aproximación posterolateral desde el lado opuesto de la radiculopatía; C) durante la inserción, la posición de la punta de la aguja se confirma mediante una visión fluoroscópica posterolateral; D) la posición final de la punta se confirma mediante una visión fluoroscópica anteroposterior.

Caso representativo

Un caso representativo tratado con quimionucleólisis utilizando endoliasa ABC de sulfato de condroitina se muestra en la Figura 3. Este hombre de 33 años presentó dolor en la pierna izquierda (dermatoma L5) que había comenzado 3 meses antes de visitar nuestra clínica ambulatoria. El examen neurológico no reveló debilidad muscular aparente. La resonancia magnética (RM) lumbar ponderada en T2 reveló una HID lumbar de tipo central L4 / 5 (Figura 3A). El alivio del dolor en las piernas después de la inyección de endoliasa ABC de sulfato de condroitina se produjo gradualmente durante un período de 2 semanas y se asoció con dolor de espalda recién desarrollado. La resonancia magnética realizada 2 meses después de la inyección reveló una reducción de la HID lumbar (Figura 3B), así como una reducción de la altura del disco. Brandner et al.el índice de disco calculado a partir de radiografías preoperatorias y postoperatorias reveló que el anterior Brandner et al.el índice del disco había disminuido de 0,375 a 0,195 (29). Este cambio se había informado previamente de la evolución general de la quimionucleólisis. Clínicamente, el paciente se quejó de un lumbago persistente recién desarrollado 3 meses después de la inyección. Este tipo de lumbago ya se había notificado en estudios de fase anteriores (11,28). Como el dolor podía controlarse con medicamentos, el paciente fue observado en forma ambulatoria.

Figura 3 Un caso representativo de quimionucleólisis con endoliasa ABC de sulfato de condroitina. Imágenes de resonancia magnética preinyección (A,B) y postinyección (D,E). Se muestran imágenes de resonancia magnética ponderadas en T2 sagital (A,D) y axial (B,E). También se muestra la vista lateral de las radiografías antes y después de la inyección (C) y después de la inyección (F). Tenga en cuenta que las radiografías previas y posteriores a la inyección revelaron una altura de disco reducida (flechas) después de la inyección de endoliasa ABC de sulfato de condroitina.

Discusión

Teóricamente, la quimionucleólisis parece ser la mejor estrategia posible para el tratamiento de la HID cervical y lumbar. Aunque dos enzimas (quimopapaína y colagenasa) se habían utilizado previamente en entornos clínicos (1,7), se notificaron eventos adversos graves como anafilaxia, sangrado y complicaciones neurológicas (11-16). Por lo tanto, la endoliasa ABC de condroitina sulfato de Proteus vulgaris se analizó ampliamente al principio de los estudios experimentales por su efecto en los tejidos neurales, los vasos sanguíneos y otras estructuras circundantes (p. ej., ligamento amarillo y placa de extremo) (12,22-27). Todos los estudios revelaron que la endoliasa ABC de sulfato de condroitina causó considerablemente menos daño que la quimopapaína, excepto en NP y cartílago. Kato et al. cambios observados microscópicamente en el cartílago articular después de la inyección de endoliasa ABC de sulfato de condroitina (22,27). Encontraron que los cambios eran más leves que los observados con quimopapaína y que era posible regenerar condrocitos después de la inyección de endoliasa ABC de sulfato de condroitina. Estos hallazgos se observaron incluso al usar 4-8 veces la dosis utilizada clínicamente. Desde esta perspectiva, la endoliasa ABC de sulfato de condroitina puede definirse como una enzima específica de la matriz que permite la reproducción normal de NP (22,24,27).

Por otro lado, los estudios controlados con placebo han confirmado que se produjeron eventos adversos en siete pacientes del grupo de endoliasa ABC de sulfato de condroitina durante 52 semanas de observación (función hepática anormal, protrusión del disco intervertebral, neumotórax, hemorroides, leiomioma uterino, radiculopatía lumbar y dolor de espalda), pero todos estos se resolvieron o mejoraron (11,28).

El procedimiento de inyección también desempeña un papel importante en el tratamiento seguro. Aunque los modelos animales han demostrado que la inyección epidural de endoliasa ABC de sulfato de condroitina no lesionó los tejidos circundantes (22), las fugas al espacio epidural deben minimizarse para evitar eventos adversos. Por lo tanto, utilizamos agujas relativamente finas (calibre 22), que se insertaron desde el lado opuesto de la radiculopatía. Además, se excluyeron de la indicación los IDH no contenidos (extrusión transligamentosa y secuestro) para evitar fugas a través de desgarros en el anillo fibroso. Ya hemos tratado a aproximadamente 30 pacientes con la inyección de endoliasa ABC de sulfato de condroitina y no se ha observado ningún evento adverso. Para prevenir la anafilaxia en la segunda inyección, proporcionamos al paciente un certificado de referencia para la inyección de endoliasa ABC de sulfato de condroitina y alertamos al paciente sobre el riesgo de anafilaxia.

Conclusiones

El uso de la endoliasa ABC de sulfato de condroitina en la quimionucleólisis apenas está comenzando. Estudios previos y ensayos clínicos han confirmado su seguridad y eficacia en el tratamiento de la HID lumbar. Otras experiencias clínicas pueden aclarar el tipo de HID y el perfil de paciente más adecuados para este tratamiento. La expansión de la indicación para hernia discal cervical también se espera en un futuro cercano.

Agradecimientos

Agradecemos a Seikagaku Corporation por proporcionar una imagen original para la primera ilustración. También agradecemos al personal de la sala de operaciones por su asistencia técnica, a los empleados de registros médicos que ayudaron a recopilar datos de pacientes y al personal del departamento de radiología por registrar radiografías y datos de resonancia magnética. Este trabajo fue apoyado en parte por una subvención de la Fundación Médica Iwai.

Nota al pie de página

Conflictos de intereses: Los autores no tienen conflictos de intereses que declarar.

1. Smith L. Disolución Enzimática del Núcleo Pulposo En Humanos. JAMA 1964; 187: 137-40.
2. Dando PM, Morton DB, Buttle DJ, et al. Evaluación cuantitativa de proteinasas humanas como agentes para la quimionucleólisis. Spine 1988; 13: 188-92.
3. Takenaka Y, Revel M, Kahan A, et al. Modelo experimental de hernia discal en ratas para el estudio de fármacos nucleolíticos. Columna vertebral (Phila Pa 1976)1987; 12:556-60.
4. Wakita S, Shimizu K, Suzuki K, et al. Quimionucleólisis con calpaína I en conejos. Spine 1993; 18: 159-64.
5. Kodama H, Shimizu K, Banno Y, et al. Inhibición de la calpaína por el líquido cefalorraquídeo y efectos de la calpaína en el tejido nervioso intratecal. Spine 2002; 27: 1077-81.
6. Antoniou J, Mwale F, Demers CN, et al. Imágenes por Resonancia Magnética Cuantitativa de la Degradación Inducida Enzimáticamente del Núcleo Pulposo de los Discos Intervertebrales. Spine 2006; 31: 1547-54.
7. Sussman BJ, Bromley JW, Gomez JC. Inyección de colagenasa en el tratamiento de hernia de disco lumbar. Informe clínico inicial. JAMA 1981; 245: 730-2.
8. Artigas J, Brock M, Mayer HM. Complicaciones después de la quimionucleólisis con colagenasa. J Neurosurg 1984; 61: 679-85.
9. Estudios clínicos de Flanagan N, Smith L. en pacientes con quimionucleólisis con evaluación de seguimiento de diez a veinte años. Clin Orthop Relat Res 1986.15-7.
10. Tregonning GD, Transfeldt EE, McCulloch JA, et al. Quimopapaína versus cirugía convencional para hernia discal lumbar. resultados del tratamiento a 10 años. Cirugía de Articulación ósea J Br 1991; 73:481-6.
11. Matsuyama Y, Chiba K, Iwata H, et al. Un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y de búsqueda de dosis de condoliase en pacientes con hernia discal lumbar. J Neurosurg: Spine 2018; 28: 499-511.
12. Takahashi T, Nakayama M, Chimura S, et al. Tratamiento del desplazamiento del disco intervertebral canino con condroitinasa ABC. Spine 1997; 22: 1435-9; discussion 1446-7.
13. Hamai A, Hashimoto N, Mochizuki H, et al. Dos liasas ABC de sulfato de condroitina distintas. Una endoeliminasa que produce tetrasacáridos y una exoeliminasa que actúa preferentemente sobre oligosacáridos. J Biol Chem 1997; 272: 9123-30.
14. Dyck P. Paraplejia tras quimionucleólisis. Un reporte de caso y discusión de neurotoxicidad. Spine 1985; 10: 359-62.
15. Buchman A, Wright RB, Wichter MD, et al. Complicaciones hemorrágicas después de la inyección lumbar de quimopapaína. Neurosurgery 1985; 16: 222-4.
16. Cusick JF, Ho KC, Schamberg JF. Hemorragia subaracnoidea tras quimionucleólisis de quimopapaína. J Neurosurg 1987; 66: 775-8.
17. Zook BC, Kobrine AI. Efectos de la colagenasa y quimopapaína en nervios espinales y discos intervertebrales de monos Cynomolgus. J Neurosurg 1986; 64: 474-83.
18. Wintermantel E, Emde H, Loew F. Colagenasa intradiscal para el tratamiento de hernias de disco lumbar. Una comparación de los resultados clínicos y el seguimiento de la tomografía computarizada. Acta Neurochir (Viena) 1985;78:98-104.
19. Hedtmann A, Steffen R, Krämer J. Estudio comparativo prospectivo de colagenasa intradiscal a dosis altas y bajas frente a quimopapaína. Spine 1987; 12: 388-92.
20. Yamagata T, Saito H, Habuchi O, et al. Purificación y propiedades de condroitinasas y condrosulfatasas bacterianas. J Biol Chem 1968; 243: 1523-35.
21. Sato N, Shimada M, Nakajima H, et al. Clonación y expresión en Escherichia coli del gen que codifica la condroitina ABC liasa de Proteus vulgaris. Appl Microbiol Biotechnol 1994; 41: 39-46.
22. Kato F, Mimatsu K, Iwata H, et al. Comparación de la reacción tisular con la condroitinasa ABC y la quimopapaína en conejos como base de la aplicación clínica en la quimionucleólisis. Clin Orthop Relat Res 1993.294-302.
23. Sugimura T, Kato F, Mimatsu K, et al. Quimionucleólisis experimental con condroitinasa ABC en monos. Spine 1996; 21: 161-5.
24. Chiba K, Masuda K, Andersson GB, et al. Matrix replenishment by intervertebral disc cells after chemonucleolysis in vitro with chondroitinase ABC and chymopapain. Spine J 2007;7:694-700.
25. Olmarker K, Danielsen N, Nannmark U, et al. Microvascular effects of chondroitinase ABC and chymopapain. An in vivo experimental study on hamsters and rabbits. Clin Orthop Relat Res 1990.274-9.
26. Olmarker K, Strömberg J, Blomquist J, et al. Chondroitinase ABC (pharmaceutical grade) for chemonucleolysis. Evaluación funcional y estructural después de la aplicación local en estructuras nerviosas intraespinales y vasos sanguíneos. Spine 1996; 21: 1952-6.
27. Kato F, Iwata H, Mimatsu K, et al. Quimionucleólisis experimental con condroitinasa ABC. Clin Orthop Relat Res 1990.301-8.
28. Chiba K, Matsuyama Y, Seo T, et al. Condoliase para el Tratamiento de la Hernia Discal Lumbar: Un Ensayo Aleatorizado Controlado. Spine (Phila Pa 1976) 2018;43:E869-76.
29. Brandner ME. Valores normales del cuerpo vertebral y del índice del disco intervertebral en adultos. The American journal of roentgenology, radium therapy, and nuclear medicine 1972; 114: 411-4.