Introducción
El citomegalovirus (CMV) es el microbio principal que afecta negativamente al trasplante . El síndrome de CMV se ha reconocido desde los primeros días del trasplante renal. En la era pre-ganciclovir (GCV), el único tratamiento fue la reducción de la inmunosupresión .
En el trasplante, la prevención de una infección es tan importante como, si no más importante, el tratamiento de una; por lo tanto, la profilaxis. La profilaxis con trimetorprim-sulfametoxazol (TMP-SMX) ha reducido la frecuencia de neumonía por Pneumocystis (PCP). En los receptores de trasplantes, el CMV tiene efectos directos (por ejemplo, colitis) e indirectos. Estos últimos incluyen el rechazo del injerto y la susceptibilidad a la infección bacteriana o fúngica, entre otros .
Por lo tanto, no debe cuestionarse la importancia de la profilaxis del CMV en el trasplante. Si hay un agente disponible que sea eficaz, seguro, fácil de administrar y no demasiado caro, entonces se debe administrar a cada receptor de trasplante.
El papel de la profilaxis está siendo cuestionado debido a una alternativa atractiva: la terapia preventiva (PRE). La terapia implica la administración de un agente antimicrobiano a una población que se sabe que está en riesgo de enfermedad activa o grave por un marcador epidemiológico o de laboratorio. Por lo tanto, no es necesario administrar el agente anti-CMV a todos los receptores de trasplante, pero podría administrarse selectivamente a subpoblaciones de riesgo; esto potencialmente ahorra costos y reduce la toxicidad. Si se demuestra que es seguro en la práctica, entonces desafiará seriamente el papel de la profilaxis.
De hecho, este ha sido el caso. Tanto la profilaxis como la PRE reducen la incidencia de la enfermedad por CMV en los receptores de trasplantes. Ahora tenemos que elegir entre ellos .
Profilaxis
Los primeros estudios de profilaxis consistieron en inmunización pasiva con inmunoglobulinas por CMV (Ig). La Ig por CMV redujo el riesgo de enfermedad por CMV en los receptores de trasplantes, pero tendió a no proteger a los pacientes con D+R más susceptibles . El CMV Ig es caro.
La profilaxis con los antivirales aciclovir (ACV), ganciclovir (GCV) y sus profármacos, valaciclovir (VAC) y valganciclovir (VGC), también protege contra la enfermedad por CMV. A lo largo de la década de 1990, surgieron datos que brindaron a los médicos de trasplantes opciones cambiantes para la profilaxis del CMV.
En un ensayo clínico aleatorizado controlado con placebo (ECA) en receptores de trasplante renal, el VCA redujo la tasa de enfermedad sintomática por CMV . En los receptores de trasplante de médula ósea (TMO) alogénico, el VCA intravenoso fue superior al placebo en la reducción del riesgo de infección y enfermedad por CMV. Sin embargo, en comparación con el VCG, la profilaxis del VCA tendió a ser inferior .
La formulación oral de GCV, en un ECA para profilaxis contra la infección por CMV, demostró ser superior al placebo, con el beneficio extendiéndose al subgrupo de D + R.
Aunque el VCA había sido eclipsado por el VCG durante gran parte de la década de 1990, su profármaco, VAC, protegió a los receptores renales seronegativos de la enfermedad por CMV . El grupo de VAC tuvo una menor incidencia de rechazo agudo. Los críticos de este estudio han destacado problemas como la alta tasa de enfermedad por CMV en el grupo de placebo .
El profármaco VGC también ha demostrado ser seguro y eficaz en los receptores de trasplantes .
Por lo tanto, la profilaxis funciona y hay varios agentes disponibles. Pero la profilaxis parece implicar universalidad; no es discriminatoria. Cada receptor de trasplante recibe profilaxis de PCP. Sin embargo, los receptores de trasplantes difieren en su riesgo de enfermedad por CMV. La profilaxis universal, por lo tanto, puede ser excesiva , especialmente porque el GCV y el VGC no están exentos de toxicidad, por lo tanto, PRE.
Terapia preventiva
Schmidt et al. se sometió a los receptores de trasplante de médula ósea (TMO) a un lavado broncoalveolar (LBA) el día 35 y se analizó el líquido LBA mediante cultivos de viales con cáscara (VCS) para detectar CMV. Los pacientes con CMV positivo fueron aleatorizados a GCV o placebo. La tasa de neumonía por CMV en el grupo con CMV negativo (sin profilaxis) fue de 12%; la tasa en el grupo con CMV positivo aleatorizado a placebo fue de 70% y la tasa en el grupo con CMV positivo aleatorizado a GCV fue de 25%. Ningún paciente que completó el ciclo completo de VCG desarrolló neumonía por CMV.
En un editorial adjunto, Rubin acuñó la frase PRE. Rubin y sus colegas desarrollaron esta estrategia siguiendo otro camino: al definir el riesgo de enfermedad por CMV con un marcador epidemiológico (en lugar de un marcador de laboratorio), demostraron elegantemente los beneficios de la PRE. En su institución, 121 receptores de trasplante con anticuerpos positivos que recibieron anticuerpos anti linfocitos fueron aleatorizados a GCV i.v. o placebo. La reducción de la enfermedad por CMV en el grupo de VGC fue estadísticamente significativa .
PRE no podría haber despegado sin avances en el diagnóstico de CMV. El ensayo de antigenemia pp65 y la aplicación generalizada de la metodología de PCR proporcionaron a los médicos los medios para controlar la actividad del CMV . Los estudios mostraron que estos ensayos eran sensibles y específicos, con buenos valores predictivos negativos, que tendían a ser positivos antes de los síntomas .
Los médicos que se suscribieran a PRE podían aplazar la administración de GCV a todos los receptores de trasplantes hasta que hubiera antigenemia o DNAemia pp65. Esta estrategia ha demostrado ser eficaz para reducir las tasas de infección y enfermedad por CMV, incluso en pacientes con D + R.
Problemas con la profilaxis
Se han identificado dos problemas relacionados con la profilaxis: enfermedad retardada por CMV y resistencia al GCV.
Shibolet et al. se encontró que algunos receptores de trasplante desarrollaron enfermedad por CMV más de 2 años después del trasplante; la aparición de enfermedad por CMV tardía no se correlacionó con el uso temprano de profilaxis antiviral o episodios de rechazo. En un ensayo que empleó 100 días de profilaxis VGC, 18% presentó enfermedad por CMV a los 12 meses .
La naturaleza no discriminatoria de la profilaxis viola un principio básico de las enfermedades infecciosas, ya que se administra un antibiótico durante períodos prolongados a todos los pacientes, independientemente de su susceptibilidad a la infección por CMV. La consecuencia es la resistencia al GCV. En una unidad que había manejado a 240 receptores de trasplante de órganos con profilaxis de GCV durante 100 días, Limaye et al. se observó que 17 desarrollaron enfermedad por CMV después de 101 días después del trasplante; cinco de ellos tenían virus resistentes al GCV. VGC, a través de una mejor biodisponibilidad, puede no estar asociado con problemas similares, como se sugirió recientemente .
Problemas con PRE
Una debilidad de PRE es que el antígeno pp65 o el ADN pueden detectarse justo antes, al mismo tiempo que o después de las manifestaciones de la enfermedad. Se pierde la oportunidad de anticiparse; uno tiene que usar dosis de tratamiento de GCV.
Paya et al. seguimiento de los receptores de trasplante de hígado con PCR y VCS semanales. Cuando se detectó ADN del CMV, el paciente fue aleatorizado a GCV o placebo. El estudio intentó evaluar la utilidad de la OPG en PRE. La probabilidad acumulada de enfermedad por CMV fue cero en el grupo de GCV, 5% en el grupo de placebo. Sin embargo, en el 23% de los pacientes D+R, la positividad a la PCR se detectó tan cerca temporalmente en relación con el inicio de la infección por CMV que se excluyó el uso de GCV P. o.
Aunque la antigenemia pp65 y la DNAemia por CMV generalmente preceden a la enfermedad, este no es el caso universalmente . Una explicación para esto es el intervalo entre la recolección de la muestra de sangre y el resultado, esto puede estar relacionado con la (falta de) frecuencia de extracciones de sangre o la (falta de) frecuencia de las pruebas de PCR. La explicación biológica podría ser la rapidez de la replicación viral en pacientes con R. En pacientes inmunodeprimidos, el tiempo de duplicación del CMV es de aproximadamente un día .
Profilaxis vs PRE
Profilaxis y PRE fueron comparadas en un ECA por Singh et al. . Los receptores de trasplante de hígado fueron aleatorizados en dos grupos. Un grupo recibió P. o. ACV. El otro recibió GCV i. v.si los cultivos de vigilancia producían CMV. El brazo del VCA tenía más enfermedad por CMV. Uno se pregunta si este estudio mostró la debilidad del VCA en lugar de la estrategia profiláctica. Sin embargo, estos investigadores han proporcionado datos de seguimiento impresionantes que sugieren la superioridad del PRE: al usar VGC en un abordaje preventivo, no se observó enfermedad por CMV de inicio tardío. De hecho, no se registró enfermedad por CMV después de 189 años-persona de seguimiento . Sin embargo, de manera significativa, un metanálisis sugirió que la profilaxis redujo la tasa de efectos indirectos de la enfermedad por CMV, como las infecciones bacterianas .
¿PRE—biológicamente superior?
En receptores de TMO, la recuperación de células CD8+ es importante para prevenir la enfermedad por CMV . Los receptores de TMO que recibieron profilaxis del VCG no recuperaron las respuestas de células T específicas del CMV CD8+ y CD4+. El espacio no permite una discusión detallada de la inmunología del CMV, pero en las personas tratadas con GCV, es posible que no todos los antígenos virales estén disponibles para activar las respuestas de las células T. Podría parecer que permitir la replicación viral de bajo grado, de modo que se exprese el repertorio completo de antígenos virales, ayuda a la recuperación inmunitaria. Sin embargo, es posible que los datos de los receptores de TMO no sean aplicables a los receptores de trasplantes de órganos sólidos.
La enfermedad tardía por CMV también puede estar relacionada con la necesidad continua de inmunosupresión. Los inhibidores de la calcineurina se han descrito como una PCR in vivo . La ciclosporina por sí sola no reactiva el virus latente, mientras que los anticuerpos anti linfocitos sí lo hacen. Sin embargo, una vez presente el virus que se replica activamente, la ciclosporina, el tacrolimus y la rapamicina pueden promover la replicación viral. Una combinación de estas teorías sugiere que seguir de cerca al paciente para detectar evidencia de actividad viral y suprimir el virus cuando se detecta actividad podría ayudar con la reconstitución inmune, mientras se cuida los efectos de la PCR in vivo de los inhibidores de la calcineurina.
Coste
Kusne et al. demostró que el PRE era rentable en comparación con la profilaxis. Singhal et al. se estudió un enfoque de «profilaxis dirigida» contra la profilaxis y se descubrió que la primera costaba £1587 menos por año de vida. Recomendaron que las unidades de trasplante hepático adoptaran una estrategia específica. Debido a que su grupo de «profilaxis dirigida» no incluía el costo de la monitorización de la antigenemia pp65 o la DNAemia, esto no es exactamente lo que se practica comúnmente. Sin embargo, su artículo sugiere que los enfoques específicos ahorran dinero.
Conclusión
La tecnología ofrece opciones que pueden ser desconcertantes. Hasta que los argumentos a favor o en contra de cada estrategia se puedan presentar de manera convincente a través de un ECA con potencia adecuada (y los puntos finales deben incluir los efectos directos e indirectos del CMV), los médicos tendremos que encontrar un camino intermedio que incorpore elementos de ambas estrategias. Los pacientes con mayor riesgo de enfermedad por CMV—D+R− o los receptores de anticuerpos anti linfocito-pueden necesitar profilaxis, mientras que otros pacientes pueden ser seguidos por el modo preventivo.
Declaración de conflictos de intereses. Ninguna declarada.
Slifkin M, Doron S, Snydman DR. Profilaxis viral en receptores de trasplantes de órganos.
;
:
-2792
Tobin JOH. Infección por citomegalovirus. In: Weatherall DJ, Ledingham JGG, Warrell DA, eds.
, 2nd edn. Oxford University Press, Oxford:
,
-5.80
Rubin RH. Infecciones en el receptor del trasplante de órganos. In: Rubin RH, Young LS, eds.
, 4a edn. Kluwer Academic/Plenum, Nueva York:
,
-680
Singh N. Enfermedad por citomegalovirus de inicio tardío como complicación significativa en receptores de trasplantes de órganos sólidos que reciben profilaxis antiviral: un llamado a prestar atención a la creciente evidencia.
;
:
-708
Snydman DR. Contrapunto: prevención de la infección por citomegalovirus (CMV) y de la enfermedad por CMV en receptores de trasplantes de órganos sólidos: el caso de la profilaxis.
;
:
-712
Snydman DR, Werner BG, Heinze-Lacey B et al. Uso de inmunoglobulina por citomegalovirus para prevenir la enfermedad por citomegalovirus en receptores de trasplante renal.
;
:
-1054
Saliba F, Gugenheim J, Samuel D et al. Incidencia de infección por citomegalovirus y efectos de la profilaxis con inmunoglobulina por citomegalovirus después de un trasplante ortotópico de hígado.
;
:
-4082
Balfour HH,Jr, Chace BA, Stapleton JT et al. Un ensayo aleatorizado, controlado con placebo de aciclovir oral para la prevención de la enfermedad por citomegalovirus en receptores de aloinjertos renales.
;
:
-1387
Meyers JD, Reed CE, Shepp DH et al. Aciclovir para la prevención de la infección y la enfermedad por citomegalovirus después de un trasplante alogénico de médula ósea.
;
:
-75
Martin M, Manex R, Linden P et al. Un ensayo aleatorizado prospectivo que comparó dosis altas de aciclovir secuenciales de ganciclovir con dosis altas de aciclovir para la prevención de la enfermedad por citomegalovirus en receptores adultos de trasplante de hígado.
;
:
-785
Badley AD, Seaberg CE, Porayko MC et al. Profilaxis de la infección por citomegalovirus después de un trasplante hepático.
;
:
-73
Gane E, Saliba F, Valdecasas GJC et al. Ensayo aleatorizado de eficacia y seguridad del ganciclovir oral en la prevención de la enfermedad por citomegalovirus en receptores de trasplante hepático.
;
:
-1733
Lowance D, Neumayer HH, Legendre CM et al. Valaciclovir para la prevención de la enfermedad por citomegalovirus después de un trasplante renal.
;
:
-1470
Kuypers DRJ, Vanrenterghem de JPC. Profilaxis de la infección por citomegalovirus en el trasplante renal: nuevos datos para un problema antiguo.
;
:
-2308
Paya C, Humar A, Domínguez E, et al. Eficacia y seguridad del valganciclovir frente al ganciclovir oral para la prevención de la enfermedad por citomegalovirus en receptores de trasplantes de órganos sólidos.
;
:
-620
Gabardi S, Magee CC, Baroletti SA et al. Eficacia y seguridad de valganciclovir en dosis bajas para la prevención de la enfermedad por citomegalovirus en receptores de trasplante renal: un análisis retrospectivo de un solo centro.
;
:
-1330
Ciancio G, Burke GW, Mattiazzi a et al. Profilaxis de citomegalovirus con valganciclovir en trasplante de riñón, páncreas-riñón y páncreas.
;
:
-406
Gruber SA, Garnick J, Morawski K et al. Profilaxis con citomegalovirus con valganciclovir en receptores de aloinjertos renales afroamericanos en función del estado serológico del donante/receptor.
;
:
-278
Crumpacker CS. Ganciclovir.
;
:
-729
Schmidt GM, Horak DA, Niland JC et al. Ensayo aleatorizado controlado de ganciclovir profiláctico para la infección pulmonar por citomegalovirus en receptores de trasplantes alogénicos de médula ósea.
;
:
-1011
Rubin RH. Terapia preventiva en huéspedes inmunocomprometidos.
;
:
-1059
Hibberd PL, Tolkoff-Rubin NE, Conti D et al. Terapia preventiva con ganciclovir para prevenir la enfermedad por citomegalovirus en receptores de trasplante renal con anticuerpos positivos para citomegalovirus.
;
:
-26
El TH, van der Bij W, van den Berg AP et al. Antigenemia por citomegalovirus.
;
–S744
Mazzulli T, Rubin RH, Ferraro MJ et al. Antigenemia por citomegalovirus: correlaciones clínicas en receptores de trasplantes y en personas con SIDA.
;
:
-2827
Tanabe K, Tokumoto T Ishikawa N et al. Estudio comparativo de la prueba de antigenemia por citomegalovirus (CMV), reacción en cadena de la polimerasa, serología y ensayo de viales de cáscara en el diagnóstico precoz y la monitorización de la infección por CMV después de un trasplante renal.
;
:
-1725
Lobo DG, Spector SA. Diagnóstico precoz de la enfermedad por citomegalovirus humano en receptores de trasplantes mediante amplificación de ADN en plasma.
;
:
-334
Gotti E, Suter F, Baruzzo S et al. La terapia temprana con ganciclovir controla eficazmente la viremia y evita la necesidad de profilaxis por citomegalovirus (CMV) en pacientes con trasplante renal con antigenemia por citomegalovirus.
;
:
-555
Kusne S, Grossi P, Irlandés W et al. Monitorización de la antigenemia por citomegalovirus pp65 como guía para la terapia preventiva: una estrategia rentable para la prevención de la enfermedad por citomegalovirus en receptores adultos de trasplante de hígado.
;
:
-1131
Singh N, Paterson DL, Gayowski T et al. Profilaxis preventiva dirigida contra la antigenemia por citomegalovirus con ganciclovir oral versus intravenoso para la prevención de la enfermedad por citomegalovirus en receptores de trasplante de hígado.
;
:
-722
Sagedal S, Nordal KP, Hartman a et al. Terapia preventiva de receptores de trasplante renal con antígeno CMVpp65 positivos con ganciclovir oral: un estudio comparativo aleatorizado.
;
:
-1908
Shibolet O, Ilan Y, Kalish Y et al. Enfermedad por citomegalovirus tardía después de un trasplante de hígado.
;
:
-865
Limaye AP, Corey L, Koelle DM et al. Aparición de enfermedad por citomegalovirus resistente al ganciclovir entre los receptores de trasplantes de órganos sólidos.
;
:
-649
Boivin G, Gollete N, Gilbert C et al. Ausencia de mutaciones resistentes al citomegalovirus después de la profilaxis con valganciclovir, en un estudio multicéntrico prospectivo de receptores de trasplante de órganos sólidos.
;
:
-1618
Paya CV, JA Wilson, Espy MJ et al. Uso preventivo de ganciclovir oral para prevenir la infección por citomegalovirus en receptores de trasplante de hígado: un ensayo aleatorizado controlado con placebo.
;
:
-860
Emery VC, Hassan-Walker AF, Burroughs AK et al. Human cytomegalovirus (HCMV) replication dynamics in HCMV-naive and -experienced immunocompromised hosts.
;
:
–1728
Emery VC, Griffiths PD. Prediction of cytomegalovirus load and resistance patterns after antiviral chemotherapy.
;
:
–8044
Singh N, Yu VL, Mieles L et al. Dosis altas de aciclovir en comparación con la terapia preventiva de ganciclovir de ciclo corto para prevenir la enfermedad por citomegalovirus en receptores de trasplante de hígado. Un ensayo aleatorizado.
;
:
-381
Singh N. Retraso en la aparición de la enfermedad por citomegalovirus en receptores de trasplantes de órganos que reciben profilaxis antiviral: ¿estamos ganando la batalla solo para perder la guerra?.
;
:
-646
Kalil AC, Levitsky J, Lyden E et al. Metanálisis: la eficacia de las estrategias para prevenir la enfermedad de órganos por citomegalovirus en receptores de trasplantes de órganos sólidos.
;
:
-880
Reusser P, Riddell, SR, Meyers JD et al. Respuesta de linfocitos T citotóxicos al citomegalovirus después de un trasplante alogénico de médula ósea humana: patrón de recuperación y correlación con infección y enfermedad por citomegalovirus.
;
:
Li CR, Greenberg PD, Gilbert MJ et al. Recuperación de las respuestas de células T específicas del citomegalovirus restringido por HLA (CMV) después de un trasplante alogénico de médula ósea: correlación con la enfermedad por CMV y efecto de la profilaxis con ganciclovir.
;
:
-1979
Singhal S, Khan OA, Zarzamora RA et al. Enfermedad por citomegalovirus tras trasplante hepático: análisis de estrategias de profilaxis.
;
:
-109