La enfermedad de Parkinson pertenece a ese pequeño grupo de afecciones que ocurren con menos frecuencia entre los fumadores de cigarrillos que entre los no fumadores. La observación se hizo por primera vez en un estudio de casos y controles hace más de 30 años1,pero, como Hernán y sus colegas han demostrado en su reciente revisión sistemática y metanálisis,2 el hallazgo se ha replicado muchas veces. El efecto protector es grande—de acuerdo con los datos agrupados, los fumadores actuales tienen una reducción del riesgo del 60% en comparación con aquellos que nunca han fumado—y consistente entre estudios en diferentes entornos. El hecho de que dos estudios prospectivos muy grandes hayan encontrado una reducción del riesgo similar a la observada en estudios retrospectivos descarta la posibilidad de que la asociación pueda explicarse por la supervivencia diferencial entre fumadores y no fumadores.3 Beber café también parece proteger contra la enfermedad de Parkinson. Aquí, la estimación conjunta es una reducción del 30% en el riesgo para los bebedores de café en comparación con los no bebedores.
En» An Essay on the Shaking Palsy», James Parkinson señaló que su primer caso » había seguido diligentemente el negocio de un jardinero, llevando una vida de notable templanza y sobriedad.»Desde entonces, varios estudios pequeños han implicado que las personas con enfermedad de Parkinson tienden a exhibir rasgos como inflexibilidad, cautela y falta de búsqueda de novedades, incluso antes de que hayan desarrollado síntomas motores.4,5 Esta idea nunca se ha probado en un estudio prospectivo grande, pero plantea la posibilidad de que las personas que más tarde desarrollarán la enfermedad de Parkinson sean constitucionalmente menos propensas a sentir la necesidad del tipo de estimulación proporcionada por el tabaco y el café. Esto podría ocurrir si los determinantes genéticos de la probabilidad y la intensidad de comportamientos como fumar cigarrillos y beber café fueran los mismos o estuvieran estrechamente relacionados con los genes que determinaban la susceptibilidad a la enfermedad de Parkinson. Si es así, cualquier efecto protector aparente podría ser el resultado de la confusión. Los autores de la revisión sistemática exploraron esta posibilidad en un análisis de sensibilidad. Hicieron la suposición bastante extrema de que tal combinación genética estaba presente en un tercio de la población y confería un aumento de cinco veces en el riesgo de enfermedad de Parkinson y, simultáneamente, una disminución de cinco veces en la probabilidad de comenzar a fumar. Incluso después de ajustar por una influencia genética de esta fuerza, fumar aún confería más de un 30% de reducción en el riesgo.
Si la confusión por un haplotipo genético parece poco probable, ¿qué otras razones quedan? Una posibilidad teórica es que la relación entre fumar cigarrillos o beber café y la enfermedad de Parkinson está operando en la dirección inversa. En otras palabras, la enfermedad de Parkinson hace que las personas sean menos propensas a fumar o beber café. Por supuesto, estos hábitos generalmente se adquieren a principios de la vida adulta, mientras que los síntomas de la enfermedad de Parkinson son raros antes de la mediana edad. Así que esta explicación podría ser correcta solo si la fase subclínica de la enfermedad es mucho más larga de lo que creemos actualmente.
Quizás sea más plausible que las sustancias presentes en el café y el tabaco—la cafeína y la nicotina son candidatos obvios—tengan una acción central que mejore la salud de los sistemas dopaminérgicos. La evidencia en apoyo del papel de la cafeína como neuroprotector ha surgido recientemente de un estudio que utiliza un modelo de ratón de la enfermedad de Parkinson. Los ratones que fueron pretratados con cafeína antes de la exposición a la neurotoxina dopaminérgica 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina (MPTP) perdieron menos dopamina estriada y menos sitios de unión al transportador de dopamina.6 El aparente efecto neuroprotector de la cafeína puede deberse a su capacidad para bloquear los receptores de adenosina A2A que se concentran en las áreas ricas en dopamina del cerebro.7 La adenosina disminuye la neurotransmisión dopaminérgica mediante interacciones antagonistas entre los receptores A2A y los receptores dopaminérgicos.8 Por lo tanto, el bloqueo de estos receptores puede facilitar la transmisión dopaminérgica estimulando la liberación de dopamina y potenciando los efectos de la estimulación de los receptores de dopamina. Los ratones Knockout que carecen de receptores funcionales de adenosina A2A también son resistentes a los efectos de agotamiento de dopamina del MPTP.6
Al igual que la cafeína, se ha encontrado que la nicotina reduce la toxicidad dopaminérgica inducida por MPTP en modelos animales de la enfermedad de Parkinson.9,10 Un mecanismo subyacente a esta acción protectora puede ser su capacidad para aumentar la expresión de factores neurotróficos que se sabe que promueven la supervivencia de las neuronas dopaminérgicas.9 Pero el tabaco contiene muchos otros productos químicos cuya influencia en los procesos biológicos puede desempeñar un papel. Fumar causa una reducción en la actividad de la monoaminooxidasa A y B, por ejemplo, que podría proteger contra el daño neuronal al inhibir la oxidación enzimática de la dopamina.11
Un objetivo no alcanzado en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson es evitar que empeore. Si, como lo indica la evidencia epidemiológica, la cafeína y la nicotina son neuroprotectoras, algunos de los nuevos tratamientos farmacológicos que se están desarrollando actualmente, como los bloqueadores de los receptores de adenosina A2A y los agonistas nicotínicos, podrían no solo mejorar los síntomas, sino ralentizar la progresión implacable de la enfermedad.