INTRODUCCIÓN
Los seres humanos han estado usando agentes sedantes hipnóticos durante muchos siglos. Los barbitúricos aparecieron en la década de 1930, y la primera benzodiazepina (clordiazepóxido) se comercializó a principios de la década de 1960. Las benzodiazepinas se encuentran entre los medicamentos psicotrópicos más comúnmente recetados en todo el mundo y la prevalencia del uso a largo plazo en la población general es de 2 2% a 7%. El problema del uso de benzodiacepinas está relacionado con el uso de dosis altas y asociado con el uso de las drogas han sido el abuso, la dependencia y las secuelas de abstinencia.1,2 El clonazepam, como se observa con otras benzodiacepinas, tiene propiedades hipnóticas, sedantes, ansiolíticas, anticonvulsivas, relajantes musculares y amnésicas. Se absorbe rápida y completamente después de la administración oral y se metaboliza ampliamente en el hígado, principalmente por las isoenzimas 3A4 del citocromo P450 (CYP), a su metabolito principal 7-aminoclonazepam, que tiene una actividad anticonvulsiva débil y se excreta principalmente en la orina.3 Se sabe que el CYP3A4 participa en el metabolismo de una amplia variedad de xenobióticos y tiene un gran potencial de interacciones farmacológicas. Esta enzima también está documentada para exhibir un polimorfismo genético.4 Los parámetros farmacocinéticos de clonazepam se presentan en la tabla Tabla 11.5 – 7 Los problemas potenciales asociados con el uso indebido o abuso de clonazepam incluyen dependencia física y psicológica, pensamientos o acciones suicidas, empeoramiento de la depresión, trastornos del sueño y agresión.8 La depresión del sistema nervioso central y raramente la depresión cardiorrespiratoria caracterizan las sobredosis de benzodiazepinas orales. Se notificó coma cíclico en un niño de 4 años seguido de una ingestión de clonazepam con un nivel plasmático de 69 ng/ml en la extracción de sangre poco después de la admisión. El nivel en el paciente de 17 kg sería equivalente a 14 a 32 mg en un adulto. Es decir, una sobredosis aguda de clonazepam de 14 a 32 mg por vía oral produjo una concentración plasmática de 69 ng/ml.9 A concentraciones plasmáticas de clonazepam > 100 ng / ml, reflejadas adicionalmente en dosis terapéuticas, pueden aparecer síntomas tóxicos como somnolencia y ataxia.10 Una tabla de concentraciones toxicológicas de fármacos compilada por Regenthal et al11 indica que 1000 ng/ml de clonazepam es una concentración letal en coma. Burrows et al.reportaron un caso de interacción mortal con medicamentos causada por la ingestión de oxicodona y clonazepam.12 El análisis cuantitativo del plasma femoral reveló una concentración de clonazepam de 1410 ng / ml. La concentración reportada reflejó la concentración presente en el momento de la muerte y no se elevó falsamente debido a la redistribución postmortem, ya que se utilizó una muestra femoral para el análisis.12 Algunos estudios publicados han reportado el uso de clonazepam en la abstinencia de benzodiazepinas; sin embargo, observaciones recientes sugieren la existencia de abuso de clonazepam.13 Mowla et al. reportaron un caso de dependencia de megadosis a clonazepam.14 Una mujer de 24 años estaba usando cl 180 mg/día de clonazepam en 3 dosis divididas sin ningún problema médico. El paciente pudo tolerar una dosis tan alta de clonazepam sin deterioro evidente de la función psicomotora, el habla, la orientación y la conciencia. Solo experimentó tensión incontrolable e insomnio después de disminuir la dosis de clonazepam. Sin embargo, no se indicaron concentraciones séricas de clonazepam.14 Debido a que la tolerancia al clonazepam se desarrolla en muchos pacientes, ha sido difícil identificar una correlación clara entre los niveles séricos de clonazepam y la eficacia o toxicidad. En pacientes con epilepsia tratados con dosis terapéuticas de clonazepam, se han notificado concentraciones séricas del orden de 20 a 70 ng/ml y concentraciones del fármaco por encima del rango de referencia recomendado que hacen que el laboratorio se comunique inmediatamente al médico prescriptor (es decir, nivel de alerta de laboratorio) es de 80 ng/ml.15,16 El rango de referencia terapéutico/concentración recomendada de clonazepam utilizado como ansiolíticos/hipnóticos es de 4 a 80 ng/ml (el «nivel de alerta de laboratorio» es de 100 ng / ml).16 El alprazolam es una triazolobenzodiazepina utilizada en el tratamiento de la ansiedad, la depresión y los ataques de pánico. Está sujeto a abusos y los abusadores son más propensos a ser hombres y, a menudo, adolescentes.17 El fármaco es la benzodiacepina de acción intermedia a corta con semivida de eliminación entre 9 y 16 h. Es metabolizado por CYP3A4/5, produciendo alfa-hidroxi – y 4-hidroxi-alprazolam como metabolitos iniciales principales. Ambos tienen una afinidad intrínseca por los receptores de benzodiacepinas inferior a la del alprazolam y aparecen en el plasma humano a <10% de las concentraciones del fármaco original. Efectos secundarios (somnolencia, sedación, etc.) son consistentes con su acción principal agonista de las benzodiazepinas y aumentan su frecuencia con concentraciones plasmáticas en estado estacionario más altas. Al igual que con otras benzodiacepinas, la tolerancia se desarrolla a los efectos depresores centrales del alprazolam y los efectos secundarios disminuyen también con el tiempo con la administración continua. Debido a su semivida relativamente corta, la interrupción abrupta del tratamiento con alprazolam puede ir seguida de 1 o más síndromes de interrupción (recurrencia, rebote o retirada). Los efectos depresores del SNC se hicieron notablemente más prevalentes una vez que la concentración aumentó >60 a 70 ng/ml. A cualquier dosis diaria, la concentración plasmática real en estado estacionario varía considerablemente entre los pacientes. Estas diferencias son atribuibles a variaciones en el aclaramiento metabólico y posiblemente también al cumplimiento incompleto de la pauta posológica prescrita.18,19 Por ejemplo,los niveles plasmáticos de los pacientes que recibieron una dosis diaria de 6 mg oscilaron entre 40 y 107 ng/ml20, y también se encontró una amplia distribución de las concentraciones plasmáticas de alprazolam en estado estacionario entre 94 pacientes que recibieron una dosis diaria de 5 mg/día (rango = 0-181 ng/ml).19 En el estudio de Greenblatt et al21, la dosis media diaria fue de 5,7 ± 2,3 mg/día (el 33% de los pacientes recibían dosis diarias en el rango de 7 a 10 mg/día) y la concentración plasmática media de alprazolam fue de 60 ± 40 ng/ml, con un rango de 0 a 214 ng/ml.21 Actualmente, el rango de referencia terapéutico/concentración recomendada de alprazolam es de 5 a 50 ng/ml («nivel de alerta de laboratorio» es de 100 ng / ml). En los consumidores crónicos, las concentraciones plasmáticas efectivas pueden ser notablemente más altas que en los no consumidores.16 Hasta la fecha, no existe un tratamiento específico o reconocido internacionalmente para la dependencia de las benzodiacepinas. Aunque los tipos de intervención difieren, el objetivo común del tratamiento sigue siendo la abstinencia total de los medicamentos. Sin embargo, la mayoría de los pacientes que sufren de dependencia de dosis altas no logran lograr la abstinencia a largo plazo, y en tales casos algunos médicos han estado usando el tratamiento de «sustitución» de benzodiacepinas durante décadas.22,23 El monitoreo terapéutico de medicamentos (TDM) es el método específico de farmacología clínica para el monitoreo de la terapia mediante la medición de las concentraciones séricas de medicamentos, seguida de interpretación y buena cooperación con el médico. Es una herramienta poderosa que permite adaptar el tratamiento a las necesidades específicas de los pacientes individuales. La DMT puede ayudar en la medicina personalizada en el seguimiento de la adherencia, el ajuste de dosis, la minimización de los efectos secundarios, la disminución de la mortalidad y la morbilidad, y la reducción del costo de la atención médica también en el tratamiento de trastornos psiquiátricos. El fenotipado y el genotipado pueden aumentar la monitorización terapéutica de fármacos a un nivel más alto.24-26 En el reporte de caso, nos gustaría demostrar la utilización de TDM durante el tiempo de espera en un paciente con dependencia severa de benzodiacepinas.
CUADRO 1
Farmacocinética de Clonazepam
