Cuando es desafiado por un intruso, el sistema inmunitario genera una desconcertante matriz de diferentes subconjuntos de linfocitos T. Las células en subconjuntos funcionalmente distintos comparten de alguna manera la especificidad de un antígeno idéntico. Un mecanismo para generar esta diversidad clonal es ahora explicado por John Chang, Vikram Palanivel, Steven Reiner (Universidad de Pensilvania, Filadelfia, Pensilvania) y colegas.
Los marcadores de polaridad y destino (rojo y verde) se segregan durante la primera división de las células T estimuladas.
REINER/AAAS
Los subconjuntos, dicen los investigadores, surgen de la primera división asimétrica que hace una célula T ingenua después de ser estimulada por el antígeno. La fuente de la asimetría es la sinapsis inmune, la conexión de la célula T ingenua con la célula presentadora de antígenos (APC) que la estimula. A medida que la célula T se divide, la célula T sinapsis proximal se convierte en una célula efectora responsable de la lucha inmediata, mientras que la célula sinapsis distal se convierte en una célula T de memoria.
El modelo contrasta con dos teorías principales que se han utilizado para explicar la generación de células T efectoras y de memoria. Algunos investigadores piensan que los primeros visitantes de los APC se convierten en efectores, mientras que los visitantes tardíos de los APC idénticos se convierten en células de memoria. Otros inmunólogos creen que las células efectoras se desarrollan primero y luego a veces se convierten en células de memoria más adelante en la vida.
Estos modelos, dice Reiner, » no son económicos, no parsimónicos. Estábamos muy insatisfechos con los modelos.»
También había indicios de que algo más estaba pasando. Se sabía que la diferenciación de células T requería estimulación, una pausa y luego más estimulación, un proceso denominado «cebado».»Tal vez, pensó Reiner, la pausa surgió porque las células estimuladas no se convirtieron en subtipos diferenciados de células T, sino que tuvieron que dividirse primero. Obtuvo evidencia para esta teoría de división obligatoria, pero no sabía exactamente por qué se necesitaba la división.
La otra pista fue que la estimulación de las células T nunca produjo una población limpia de solo un subconjunto de células T, sin importar qué cóctel de citoquinas se usó para persuadir a las células en una sola dirección. «Nosotros, como campo, barrimos eso debajo de la alfombra, al igual que barrimos el retraso debajo de la alfombra», dice Reiner. «Si estimulas una célula T, parece tener un destino complejo.»
El avance se produjo cuando los investigadores miraron de cerca, literalmente. «El campo de imágenes realmente nos dio la revelación de cómo podría ser determinista», dice Reiner. Cuando los investigadores observaron células T deambulando alrededor de los ganglios linfáticos, vieron que las células T inicialmente rebotaban dentro y fuera de los APC. Pero después de 8-10 horas, justo cuando la célula T se está comprometiendo a la división celular, se acostó y estableció contacto prolongado con un APC. Hubo afirmaciones contradictorias sobre si el contacto duró hasta que la célula T se dividió, pero esa distinción «probablemente no importa mucho», dice Reiner. «Mientras la polaridad esté establecida, puede persistir a través de la división.»
«La parte difícil fue intentar demostrarlo», dice Reiner. «Funcionó miserablemente in vitro.»Después de un año perdido, Reiner y sus colegas probaron un sistema in vivo en su lugar. Etiquetaron las células T y las inyectaron en ratones inmunizados. Después de una pausa para permitir la activación, las células T que aún no se habían dividido podían detectarse en función de su nivel de fluorescencia completo (en lugar de reducido a la mitad).
Estas células tenían una gran cantidad de determinantes de polaridad y células efectoras en un lado de la célula, junto a la sinapsis inmune, y otros determinantes de polaridad y células de memoria en el otro lado. Estas localizaciones se mantuvieron a través de la primera mitosis de las células T transferidas. La clasificación de las células basada en estos marcadores reveló que los dos tipos de células resultantes tenían funciones efectoras y de memoria de buena fe, respectivamente.
Al unirse a la sinapsis, explica Reiner, una célula móvil puede aprovechar las vías de asimetría que comúnmente usan las células estacionarias. Para los investigadores que estudian las células inmunitarias móviles, «nuestro paradigma de señalización era muy procariótico: una célula responde de manera uniforme a una señal externa», dice Reiner. «Pero los linfocitos deben saber cómo diversificar una división.»
Una sola célula T estimulada por antígeno puede crear dos hijas con dos destinos, siempre y cuando no se diferencie antes de la división celular. Y puede que ese no sea el final de la historia. Algunas células T hacen visitas repetidas a los APCs. Cada visita puede repolarizar la célula y conducir a una división que duplica aún más la diversidad funcional del linaje.
Reiner admite que cierta diversidad puede depender de la maduración en lugar de las vías de asimetría. Pero la lógica de la vía de la asimetría es ciertamente atractiva. «Muchas personas se han quedado impresionadas», dice. Está ocupado estudiando cuánto tiempo persiste la asimetría después de la primera división, pero también está disfrutando del descubrimiento inicial. «No me puedo imaginar el topping de este», dice. «Ha sido divertido.»