INTRODUCCIÓN
Los alimentos son un factor ambiental importante que también puede influir en el genoma humano (1). Los productos más comunes que se encuentran, a menudo inseparables, en la dieta occidental son la leche y el azúcar. La leche y los productos lácteos son recomendados por la mayoría de las sociedades nutricionales como fuentes importantes de proteínas y por sus efectos sobre el metabolismo del calcio y la mineralización ósea (2).
La leche tiene características notables, y de lejos, la más importante de todas es que la leche es el único nutriente que tiene la capacidad de sostener el crecimiento postnatal en todos los mamíferos (3). Recientemente, se ha identificado que la leche activa mTORC1 en las células del receptor, lo que induce un crecimiento controlado específico de la especie (15). En consecuencia, la leche ya no se considera «solo alimento», sino un factor importante de la evolución de los mamíferos (3, 4).
Históricamente, el consumo de leche y la señalización se limitaron al período de lactancia de diferentes mamíferos. El Homo sapiens neolítico fue el primero en introducir leche en su cadena alimentaria entre 8000 y 10.000 años atrás (5, 6). Hoy en día, la leche y los productos lácteos son elementos importantes en la dieta de la sociedad occidental, consumidos por niños y adultos mucho después del destete (2). Nuevos datos emergentes destacan los efectos negativos del estilo de vida occidental (estrés, sedentarismo y dieta desequilibrada) en la salud y sus profundas implicaciones en los estados de enfermedad, en comparación con varias poblaciones que viven de forma natural (7-9).
Las principales características de la dieta occidental son una alta carga glucémica, una mayor ingesta de proteínas animales y leche y sus derivados, todos ellos conocidos por sobreestimular la diana mamífera del complejo 1 de rapamicina (mTORC1) (10). El estado de aumento de la activación de (mTORC1) se ha relacionado con la obesidad, la DMT2, el síndrome metabólico, el cáncer, las enfermedades neurodegenerativas y el envejecimiento temprano (11-17).
La leche contiene altas cantidades de hormonas estimulantes del crecimiento, como el IGF-1, cuyas concentraciones han demostrado mantenerse altas incluso después de que se procesa la leche (pasteurización, homogeneización y digestión) (18).
Las secuencias de aminoácidos son las mismas para IGF-1 humano y bovino, por lo tanto, el IGF-1 bovino puede unirse al receptor de IGF humano (19). Además, la digestión del IGF-1 en el intestino está protegida por las proteínas de la leche, por lo que el IGF permanece activo en el suero después del consumo de leche (2).
La leche a menudo se consume en asociación con productos a base de proteína de suero de leche, y esta combinación eleva los niveles de insulina postprandial y los niveles plasmáticos basales de IGF-1 (20).
Curiosamente, los niveles séricos de IGF-1 del consumidor no aumentan con el contenido de IGF-1 de la leche de vaca en sí, sino con la estimulación hepática de la producción de IGF-1 a través de la transferencia de aminoácidos inducida por la leche (4).
A pesar de sus bajos índices glucémicos (IG), tanto los productos lácteos fermentados como los no fermentados inducen respuestas insulinémicas tres a seis veces superiores (21).
LECHE, INSULINA Y FACTOR DE CRECIMIENTO DE INSULINA 1 (IGF 1)
La leche ejerce sus mecanismos de señalización induciendo un aumento duradero de los niveles séricos de IGF-1 y una regulación postprandial rápida de la secreción de insulina (22, 23). Curiosamente, se ha demostrado que la leche y sus derivados aumentan los niveles de IGF-1 más que otras fuentes de proteínas dietéticas (9-16). El IGF-1 tiene principalmente funciones metabólicas y proliferativas, actuando como una hormona con efectos metabólicos distintos y receptores específicos de IGF-1, que están presentes en casi todas las células del cuerpo humano. El IGF-1 es el mediador de la actividad estimulante del crecimiento del GH (2).
El suero IGF-1 es producido principalmente por el hígado, con más del 90% de las moléculas unidas a la proteína-3 de unión al IGF (IGFBP-3) (18). La síntesis de IGF-1 está sujeta a hormonas, nutrición, edad, sexo y variabilidad genética. El IGF-1 es un fuerte factor mitogénico, que promueve el crecimiento y la proliferación celular e inhibe la apoptosis (24). El crecimiento y la proliferación celular son inducidos por la activación del receptor IGF-1 (IGF1R) y la subsiguiente regulación ascendente de la cascada de señalización de la fosfoinositol-3-quinasa (PI3K)–proteína quinasa B (AKT) (24).
Los aminoácidos insulinotrópicos, que residen predominantemente en la fracción de suero de leche de proteínas solubles, son los principales factores responsables de la estimulación de la secreción de insulina, ejerciendo por lo tanto los efectos tropicos de insulina más fuertes, y no el contenido de carbohidratos de la leche (3).
La glutamina y los aminoácidos esenciales de cadena ramificada (BCAA), como la leonina, la isoleucina y la valina, promueven la síntesis y secreción de insulina mediada por mTORC1 en las células pancreáticas (3).
Por lo tanto, la leche y los productos lácteos, que están enriquecidos en BCAA esenciales, inhalan niveles de mTORC1 (25, 26). La activación de mTORC1 también es promovida por la leucina, un aminoácido insulinotrópico que se encuentra en las proteínas de la leche (4).
Curiosamente, la mayor cantidad de leucina no se encuentra en fuentes de proteína animal (8%), sino en proteínas de suero de leche (14%) (27).
El desarrollo de resistencia a la insulina y diabetes mellitus tipo 2 se puede predecir con precisión por la persistencia de niveles elevados de AACR (28-32).
Un factor importante para la síntesis hepática de IGF-1 es el triptófano, que se encuentra principalmente en α-lactoalbúmina, una proteína de suero abundante (33, 34).
Otro factor importante que participa críticamente en la activación de mTORC1 es la glutamina, porque promueve la captación celular de leucina (35), al tiempo que es un precursor crucial de la vía de la glutaminólisis (36-38). El palmitato de ácidos grasos, que comprende aproximadamente el 32% de los triglicéridos de la leche (39, 40) también es capaz de activar mTORC (41) y mejorar su translocación lisosomal (41), en el mismo lugar donde los BCAA activan mTORC1 (42, 43).
Como consecuencia, la dieta típica occidental, que consiste principalmente en combinaciones de proteínas de la leche y productos de alto índice glucémico, tiene un importante efecto estimulante sobre los niveles séricos de insulina e IGF-1, promoviendo así la mitogénesis y la antiapoptosis (3). Además, la leche también transfiere un «software» de señalización epigenética a su consumidor, en forma de microRNAs, que se transportan a sus células diana a través de nanovesículas secretoras extracelulares llamadas exosomas (44).
ACNÉ Y CIVILIZACIÓN OCCIDENTAL
El acné se ha convertido en una enfermedad casi universal en las sociedades occidentales, con tasas de prevalencia del 79-95% en la población adolescente, del 40-54% en individuos mayores de 25 años y del 3-12% en personas de mediana edad (45). El acné se considera actualmente un resultado obvio de una nutrición desequilibrada inducida por la dieta occidental, un factor bien conocido que exagera la señalización de insulina / IGF-1 (23).
El acné no se ha encontrado en sociedades no occidentales (Inuit, isleños de Okinawa, cazadores de Ache, isleños de Kitava), cuyas poblaciones continúan adhiriéndose a condiciones dietéticas paleolíticas (45). Por el contrario, el acné ha evolucionado hasta convertirse en una enfermedad casi epidémica en las sociedades occidentalizadas, lo que pone de relieve el enorme papel que desempeñan los factores ambientales en su patogénesis (45). El conocimiento sobre la relación entre el acné y la nutrición ha culminado con el descubrimiento de que el aumento de la ingesta de carbohidratos hiperglucémicos y leche es un factor importante en la activación de mTORC1 (18, 46, 47).
Los factores ambientales parecen ser los pilares más importantes en el desarrollo del acné en las sociedades modernizadas, y la identificación de estos factores podría ser la clave para el tratamiento del acné en las poblaciones occidentales (45, 48). La dieta occidental podría considerarse como una dieta neolítica maximizada, caracterizada por un mayor consumo de carbohidratos hiperglucémicos y productos lácteos, que se sabe que aumentan los niveles de insulina, la producción de IGF-1 y la señalización de mTORC1, elementos clave de la patogénesis del acné (23, 49).
En 1885, Bulkley, después de un extenso estudio dietético que incluyó a 1500 pacientes con acné, fue uno de los primeros investigadores que levantó la sospecha con respecto a la relación entre el consumo de leche y el acné (50). Más recientemente, los epidemiólogos de Harvard Adebamowo et al (51-53) proporcionaron la primera evidencia epidemiológica sobre la relación entre el consumo de leche y el acné, después de evaluar los datos recopilados del estudio retrospectivo Nurses’ Health Study II y el estudio prospectivo Growing-up Today.
Más adelante, otros estudios clínicos controlados destacaron la correlación entre el consumo de lácteos y el acné vulgar (54-57), identificando el consumo de leche, grasas saturadas y trans y una carga hiperglucémica como factores principales que inducen o agravan el acné vulgar (58).
CONSUMO DE LECHE, NIVELES SÉRICOS DE IGF-1 Y ACNÉ
A pesar de que el acné se considera una dermatosis inducida directamente por los efectos del andrógeno en el folículo pilosebáceo, su curso está mucho más fuertemente correlacionado con GH e IGF-1, que con los niveles de andrógenos en plasma (59). Estas alteraciones en los niveles séricos de IGF-1 se han identificado especialmente en pacientes adultos con acné (60, 61).
Por lo tanto, el vínculo entre el acné y la dieta está fuertemente relacionado con el estilo de vida occidental, caracterizado por un mayor consumo de carbohidratos hiperglucémicos, así como leche insulinotrópica y productos lácteos, que eventualmente conducen a una mayor secreción de insulina y señalización del factor de crecimiento similar a la insulina 1 (IGF-1) (22, 45, 47, 62).
MTORC1 SOBREACTIVADO EN ACNÉ VULGAR
El acné se considera actualmente un miembro de las enfermedades metabólicas impulsadas por mTORC1, una familia que también comprende diabetes tipo 2, obesidad y cáncer (45, 49). El acné, junto con otras enfermedades del mundo civilizado, como la obesidad, la hipertensión arterial, la resistencia a la insulina, la diabetes mellitus tipo 2, el cáncer y la enfermedad de Alzheimer (28, 63-66), se asocia con una mayor señalización de insulina / IGF-1, inducida por dietas hiperglucémicas y un mayor consumo de productos lácteos (22, 23, 52, 53, 62). Estas enfermedades de la civilización se consideran un indicador de señalización mTORC1 sistémicamente exagerada, siendo el acné el más visible de todos debido a su ubicación en la piel.
mTORC1
El complejo mTORC, compuesto por mTORC1 y mTORC2, es un sistema complejo que responde a diversos estímulos ambientales para controlar diversos procesos celulares (48). mTORC1 es un conocido promotor del crecimiento y proliferación celular en respuesta a procesos anabólicos (67). Además, el mTORC estimula la transcripción y traducción de genes, la biogénesis de ribosomas y la síntesis de insulina, proteínas y lípidos, al tiempo que suprime los mecanismos autofágicos (68-73). La dieta occidental actúa como una fuerte señal metabólica para el objetivo mamífero del complejo 1 de rapamicina (mTORC1), a través de glucosa (ATP/estado energético de la célula), aminoácidos esenciales (predominantemente leucina), factores de crecimiento (insulina, IGF-1, factores de crecimiento de fibroblastos (FGFs) (74).
La activación de mTORC requiere la coexistencia de cinco vías principales:
1) La presencia de factores de crecimiento como insulina e IGF-1 (69, 75-77);
2) Energía celular suficiente, proporcionada por glucosa y ATP (78, 79);
3) La disponibilidad de aminoácidos, predominantemente BCAA esenciales como la leucina (25, 69, 73, 74, 76, 77);
4) La presencia de glutamina (35, 38), y
5) La disponibilidad de ácidos grasos saturados, especialmente ácido palmítico (41).
LA LECHE Y LA ACTIVACIÓN DE mTORC1
La leche proporciona BCAA Activadores de mTORC1: La leche es una fuente importante de BCAA esenciales, especialmente leucina (27), que es un activador importante de mTORC1 (80). La leche Proporciona Glutamina Activadora mTORC1-Las proteínas de la leche contienen 8.09 g de glutamina / 100 g, un 70% más que la carne de res, que contiene 4,75 g de glutamina / 100 g (81). La glutamina activa el mTORC1 a través de la vía de la glutaminólisis y controla la captación celular de leucina a través del transportador de aminoácidos de tipo L (LAT) (82-84).
La leche Estimula la Secreción de incretina e insulina-A pesar de los índices glucémicos relativamente bajos de la leche entera y la leche descremada, el índice insulinémico es mucho más alto, para la leche entera de vaca y la leche descremada, respectivamente (85, 86). La fracción de proteína de suero de leche es la principal fracción de proteína insulinotrópica en la leche de vaca (87), pero los aminoácidos derivados del suero de leche también ejercen efectos insulinotrópicos en las células pancreáticas (82, 88).
La leche Estimula la secreción de IGF-1 Activando mTORC1 – La investigación extendida confirmó que una dieta rica en leche aumenta los niveles séricos del factor de crecimiento insulínico-1 (IGF-1) (89).
La leche Proporciona Ácido Palmítico Activador mTORC1 – La cantidad de lípidos en la leche bovina varía de 3,5 a 5%, con casi el 98% de ellos compuestos de triacilgliceroles (39). El principal ácido graso de los lípidos de la leche es el palmitato (C16: 0) (39, 40), que activa el mTORC1 en el compartimento lisosomal, de manera similar a los BCAA (41).
mTORC1 y Salud General
Varios estudios han revelado la relación entre el aumento del IMC, el perfil de AACR y la resistencia a la insulina (90). Se han propuesto concentraciones plasmáticas elevadas de BCAA (leucina, isoleucina, valina) como marcadores de obesidad y resistencia a la insulina en el futuro en niños y adolescentes en los Estados Unidos (91).
La investigación en cáncer humano reconoció la actividad de mTOR como un defecto molecular común presente en la mayoría de los cánceres humanos (92) y, en consecuencia, la vía de señalización mTORC1 se ha convertido en un foco importante en los estudios actuales (93). Además del cáncer, el aumento de la señalización de mTORC1 también se ha asociado con la obesidad, la diabetes tipo 2 (11, 94) y otras enfermedades del mundo civilizado, como la hipertensión arterial y la enfermedad de Alzheimer (14, 28, 63-66).
Debido a su ubicación en la piel, el acné se considera un indicador visible de señalización sistémicamente exagerada de mTORC1 y un marcador predecible de obesidad, hipertensión arterial, resistencia a la insulina, diabetes mellitus tipo 2, cáncer y enfermedad de Alzheimer (28, 63-66).
Además, el aumento de los niveles séricos de insulina e IGF-1 está involucrado en el desarrollo de varios cánceres (95-97), incluidos la mayoría de los tipos de neoplasias epiteliales (98, 99). El consumo diario de leche y lácteos durante la adolescencia y la edad adulta se ha relacionado con un mayor riesgo de cáncer de próstata (100, 101).
LECHE Y SALUD / IMPACTO NEGATIVO
Leche y desarrollo psicosexual: Como se mencionó anteriormente, la nutrición occidental está asociada con brotes de acné, pero también es un inductor importante de la pubertad precoz. Los estudios han revelado el hecho de que las adolescentes que participan en actividades deportivas y que también adoptan una dieta de bajo índice glucémico tienen un retraso en la menarquia (102).
En 1835, la edad media de la menarquia era de 16 años, mientras que en 1970, el inicio de la pubertad se redujo a los 12 años (103), posiblemente debido al aumento del consumo de leche y proteínas de la leche (104, 105). Curiosamente, estudios recientes han relacionado la pubertad precoz con un mayor riesgo de diabetes tipo 2, síndrome metabólico y obesidad en la edad adulta (106-111).
Un nuevo fenotipo humano,» el gigante de la leche», ha surgido como consecuencia de la dieta occidental. El fenotipo del hombre moderno se caracteriza por un aumento del crecimiento lineal (112), aumento del IMC y de la obesidad (113-115), miopía de aparición juvenil (116), resistencia a la insulina (117) y un mayor riesgo de diabetes tipo 2 y cáncer (28, 63, 64, 118).
Un factor ambiental adverso importante y promotor de la mayoría de las enfermedades crónicas modernas es el consumo de proteína láctea, ya que induce hiperinsulinemia postprandial y un aumento permanente de los niveles séricos de IGF-1 (2). En segundo lugar, la señalización de insulina/IGF-1 regula el crecimiento fetal y lineal y la maduración de las células T en el timo, al tiempo que participa en la patogénesis del acné, la aterosclerosis, la diabetes mellitus, la obesidad, el cáncer y las enfermedades neurodegenerativas (2).
En segundo lugar, la señalización de insulina/IGF-1 regula el crecimiento fetal y lineal y la maduración de las células T en el timo, al tiempo que participa en la patogénesis del acné, la aterosclerosis, la diabetes mellitus, la obesidad, el cáncer y las enfermedades neurodegenerativas (2).
Consumo de leche y crecimiento lineal-La leche es la mejor fuente de calcio para el crecimiento óseo y la mineralización, por lo tanto, se asocia positivamente con el crecimiento lineal acelerado y la altura corporal observados en los países industrializados en los últimos siglos (119).
Consumo de leche y obesidad-La ingesta de leche también puede ser un factor de riesgo para la obesidad (120, 121), ya que el IGF-1 es un elemento clave requerido para la diferenciación de preadipocitos en adipocitos (122, 123). La obesidad adolescente se caracteriza por una hiperinsulinemia compensatoria, que al suprimir crónicamente el IGFBP-1, aumenta la biodisponibilidad del IGF-1 libre (124).
Leche, insulina, IGF – 1 y cáncer: Como se mencionó anteriormente, el IGF-1 es una hormona mitogénica conocida, que participa en el crecimiento, la diferenciación y el metabolismo de las células (125), por lo que puede promover el desarrollo y el crecimiento tumorales (126) en la mama, la próstata, el tracto gastrointestinal y los pulmones (95).
Leche, IGF-1 y enfermedad cardiovascular-Hace 35 años, Popham et al sugirieron que el consumo de leche y la mortalidad por cardiopatía isquémica también podrían estar relacionados (127), cuando se ha demostrado una correlación lineal entre el consumo de proteína láctea y la mortalidad masculina por cardiopatía coronaria (128).
Señalización de IGF-1 y enfermedades neurodegenerativas: El envejecimiento se considera el principal factor de riesgo para el desarrollo de enfermedades neurodegenerativas (129). La vía de señalización insulina/IGF-1 es un factor importante que regula la vida útil, el envejecimiento y las enfermedades neurodegenerativas (130, 131). En consecuencia, el consumo de leche, debido a sus efectos sobre la vía insulina-IGF-1, puede considerarse un posible acelerador de trastornos neurodegenerativos. La investigación reveló que el IGF-1 circulante puede penetrar la barrera hematoencefálica y sugirió la posibilidad de que la reducción de la señalización del IGF-1 en el cerebro pueda llevar a una vida útil prolongada de los mamíferos (131).