Pertuzumab, Trastuzumab y Docetaxel en Cáncer de Mama Metastásico HER2 Positivo

Población del estudio

Figura 1.Figura 1. Inscripción y Resultados.

Todos los pacientes sometidos a aleatorización se incluyeron en la población por intención de tratar, y los pacientes que recibieron al menos una dosis de un medicamento del estudio se incluyeron en el análisis de seguridad. Se muestran las razones de los retiros. Se incluyen en la población de seguridad nueve pacientes del grupo de control que recibieron pertuzumab y un paciente del grupo de pertuzumab que recibió placebo, según se indica.Entre el 12 de febrero de 2008 y el 7 de julio de 2010 se inscribieron Pacientes. El punto de corte para la recolección de datos para este análisis fue el 11 de febrero de 2014. (La inscripción y la aleatorización se muestran en la Figura 1.) Las características basales fueron similares en los dos grupos de estudio; 630 pacientes (88,0%) tenían enfermedad visceral.4,5 Un total de 389 pacientes habían fallecido en el momento de este análisis. La mediana de seguimiento fue de 49,5 meses (intervalo, de 0 a 70) en el grupo de pertuzumab y de 50,6 meses (intervalo, de 0 a 69) en el grupo control. Después del análisis intermedio de la supervivencia general en mayo de 2012, se informó a los investigadores sobre las asignaciones de los grupos de estudio. Entre julio y noviembre de 2012, un total de 48 de los 406 pacientes (11,8%) del grupo de control pasaron a recibir pertuzumab.

Supervivencia global

Población por intención de tratar

Figura 2.Figura 2. Supervivencia General.

El Panel A muestra estimaciones de Kaplan–Meier de la supervivencia global en la población por intención de tratar, estratificada de acuerdo con el tratamiento adyuvante o neoadyuvante y la región geográfica. La mediana de supervivencia general entre los pacientes que recibieron pertuzumab, trastuzumab y docetaxel (grupo de pertuzumab) fue de 56,5 meses, 15,7 meses más que la supervivencia entre los pacientes que recibieron placebo, trastuzumab y docetaxel (grupo de control). Las marcas de verificación indican eventos de censura. El Panel B muestra razones de riesgo e intervalos de confianza del 95% para la supervivencia global en todos los subgrupos preespecificados de acuerdo con las características basales, sin estratificación. La raza o el grupo étnico fueron determinados por el investigador. «Otros» incluye Indios Americanos o Nativos de Alaska, nativos de Hawai u otras Islas del Pacífico, y otras poblaciones. Un grado de 3+ en el análisis inmunohistoquímico (IHQ) indica positividad para el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2). Para la evaluación del estado del HER2, los análisis de subgrupos preespecificados se limitaron a pacientes cuyos tumores tenían una puntuación IHQ de 3+ o un estado positivo de hibridación fluorescente in situ (FISH), ya que estas categorías representaron aproximadamente 90% de los pacientes. IC indica intervalo de confianza, receptor de estrógeno ER y receptor de progesterona PgR.

Se notificaron muertes en 168 de 402 pacientes (41,8%) en el grupo de pertuzumab y en 221 de 406 pacientes (54,4%) en el grupo de control (razón de riesgos a favor del grupo de pertuzumab, 0,68; intervalo de confianza del 95%, 0,56 a 0,84; P< 0,001) (Figura 2A). La mediana de supervivencia global fue de 56,5 meses (IC 95%, 49,3 a no alcanzado) en el grupo de pertuzumab y de 40,8 meses (IC 95%, 35,8 a 48,3) en el grupo control, una diferencia de 15,7 meses. La tasa de supervivencia global estimada de Kaplan–Meier fue del 94,4% (IC del 95%, 92,1 a 96,7) en el grupo de pertuzumab y del 89,0% (IC del 95%, 85,9 a 92).1) en el grupo control a 1 año; 80,5% (IC 95%, 76,5 a 84,4) y 69,7% (IC 95%, 65,0 a 74,3), respectivamente, a 2 años; 68,2% (IC 95%, 63,4 a 72,9) y 54,3% (IC 95%, 49,2 a 59,4), respectivamente, a 3 años; y 57,6% (IC 95%, 52,4 a 62,7) y 45,4% (IC del 95%, 40,2 a 50,6), respectivamente, a los 4 años. Los análisis exploratorios en subgrupos predefinidos mostraron un beneficio consistente con pertuzumab (Figura 2B). El cociente de riesgos para la muerte por cualquier causa entre los pacientes que habían sido tratados previamente con trastuzumab (47 pacientes en el grupo de pertuzumab y 41 pacientes en el grupo de control) fue de 0.80 (IC del 95%, 0,44 a 1,47).

Análisis de sensibilidad

Los 48 pacientes sin progresión de la enfermedad que optaron por pasar del grupo de control a recibir pertuzumab habían estado recibiendo tratamiento durante 2 años o más. Cuando se censuraron sus datos en el momento de la primera dosis de pertuzumab, la mediana de supervivencia global fue de 56,5 meses (IC del 95%, 49,3 a no alcanzado) en el grupo de pertuzumab y de 39,6 meses (IC del 95%, 35,0 a 45,1) en el grupo control (cociente de riesgos instantáneos, 0,63; IC del 95%, 0,52 a 0,78; P<0,001) (Fig. S1A en el Apéndice suplementario, disponible en NEJM.org). Cuando se excluyeron los pacientes cruzados, la mediana de supervivencia global fue de 56,5 meses (IC del 95%, 49,3 a no alcanzado) en el grupo de pertuzumab y de 34,7 meses (IC del 95%, 31,2 a 39,4) en el grupo control (razón de riesgo para muerte por cualquier causa, 0,55; IC del 95%, 0,45 a 0,67; P<0,001) (Fig. S1B en el Apéndice suplementario).

Supervivencia libre de progresión Evaluada por el Investigador

Figura 3.Figura 3. Supervivencia sin progresión.

El Panel A muestra estimaciones de Kaplan–Meier de la supervivencia libre de progresión evaluada por el investigador en la población con intención de tratar, estratificada de acuerdo con el tratamiento adyuvante o neoadyuvante y la región geográfica. La mediana de supervivencia sin progresión fue de 18,7 meses en el grupo de pertuzumab en comparación con 12,4 meses en el grupo control, una mejoría de 6,3 meses. Las marcas de verificación indican eventos de censura. El Panel B muestra razones de riesgo e intervalos de confianza del 95% para la supervivencia libre de progresión evaluada por el investigador en todos los subgrupos preespecificados de acuerdo con las características basales, sin estratificación.

En el análisis por intención de tratar evaluado por el investigador, se produjeron acontecimientos en 284 de 402 pacientes (70,6%) en el grupo de pertuzumab y en 320 de 406 pacientes (78,8%) en el grupo de control (cociente de riesgos instantáneos, 0,68; IC del 95%, 0,58 a 0,80; P<0,001) (Figura 3A). Los resultados de los análisis de subgrupos fueron consistentes (Figura 3B). Las medianas no se modificaron con respecto al análisis intermedio de mayo de 2012 (18.7 meses en el grupo de pertuzumab y 12,4 meses en el grupo de control, una mejoría de 6,3 meses).5

Duración de la respuesta

La duración de la respuesta se evaluó de forma independiente en pacientes con una respuesta parcial o completa confirmada en el momento del análisis primario (275 pacientes en el grupo de pertuzumab y 233 en el grupo de control). La mediana de duración de la respuesta fue de 20,2 meses en el grupo de pertuzumab (IC 95%, 16,0 a 24,0) y de 12,5 meses en el grupo de control (IC 95%, 10,0 a 15,0).

Terapias para el Cáncer de mama tras la Interrupción del tratamiento del Estudio

Tabla 1.Cuadro 1. Tratamientos para el Cáncer de Mama Recibidos por Pacientes Que Interrumpieron el Tratamiento Del Estudio.Entre los 704 pacientes de la población con intención de tratar que recibieron terapias para el cáncer de mama después de la interrupción del tratamiento del estudio, la proporción de pacientes que recibieron diversos fármacos fue equilibrada en los dos grupos de estudio (Tabla 1). Un total de 72,9% de los pacientes en el grupo de pertuzumab y 71,5% en el grupo de control recibieron terapia dirigida a HER2.

Exposición al tratamiento

La mediana del número de ciclos de tratamiento del estudio recibidos por los pacientes en la población de seguridad fue de 24 en el grupo de pertuzumab (intervalo, 1 a 96; 197 pacientes recibieron más que la mediana) y de 15 en el grupo de control (intervalo, 1 a 67). Los pacientes que pasaron al grupo de pertuzumab recibieron una mediana de 22,5 ciclos de pertuzumab (intervalo, 1 a 28), que fue similar a la mediana del número de ciclos recibidos por los pacientes en la población de seguridad de pertuzumab. La exposición a docetaxel no cambió entre los valores de corte de los datos (mediana, 8 ciclos en cada grupo).

Perfil de Efectos Secundarios y Seguridad Cardíaca

Todos los Pacientes

Tabla 2.Cuadro 2. Reacciones adversas tras la interrupción del tratamiento con Docetaxel en la Población de Seguridad.

Las tasas de acontecimientos adversos permanecieron consistentes con las del análisis primario, con cefalea, infección del tracto respiratorio superior y espasmos musculares notificados como nuevos acontecimientos adversos con una diferencia de al menos 5 puntos porcentuales entre los grupos. La mayoría de los acontecimientos fueron de grado 1 o 2 y ocurrieron durante la administración de docetaxel y disminuyeron después de la interrupción. En la Tabla S1 del Apéndice suplementario se proporciona una lista de los acontecimientos adversos más frecuentes de todos los grados que ocurrieron con una frecuencia igual o superior al 25% o mostraron una diferencia de al menos 5 puntos porcentuales entre los grupos de estudio en general. La tabla 2 muestra las tasas de las mismas reacciones adversas más frecuentes tras la interrupción del tratamiento con docetaxel.

La tasa de disfunción ventricular izquierda, definida por los Criterios Terminológicos Comunes para Eventos Adversos del Instituto Nacional del Cáncer, versión 3.0,y la New York Heart Association, 6 fue algo menor en el grupo de pertuzumab que en el grupo de control (6,6 vs.8,6%). Hubo un nuevo evento de disfunción ventricular izquierda sintomática en el grupo de pertuzumab después de 40 meses, un evento que se resolvió después de 3 meses con la interrupción de ambos anticuerpos. Se produjeron reducciones de la FEVI del 10% o más desde el valor basal hasta un valor absoluto inferior al 50% en 24 de 394 pacientes (6,1%) en el grupo de pertuzumab y en 28 de 378 pacientes (7,4%) en el grupo control. Las disminuciones se invirtieron en 21 de 24 pacientes (87.5%) en el grupo de pertuzumab y 22 de 28 pacientes (78,6%) en el grupo control.

La mayoría de las muertes se debieron a la progresión de la enfermedad (en 150 de 408 pacientes en el grupo de pertuzumab y en 196 de 396 pacientes en el grupo de control). Otras causas de muerte fueron neutropenia febril o infección (en 7 de 408 pacientes en el grupo de pertuzumab y 6 de 396 pacientes en el grupo de control) y causas clasificadas como «otras» o «desconocidas» (en 12 de 408 pacientes en el grupo de pertuzumab y 15 de 396 pacientes en el grupo de control).

Población cruzada

No se identificaron nuevas señales de seguridad entre los pacientes del grupo de control que pasaron a recibir pertuzumab. La mayoría de los eventos fueron de grado 1 o 2. De los 221 eventos en el grupo cruzado, 7 fueron eventos de grado 3 y 2 fueron eventos de grado 4 (diarrea y deshidratación en el mismo paciente). Hubo una muerte por causa desconocida. No se notificó disfunción ventricular izquierda sintomática después del cruce. Dos pacientes presentaron reducciones asintomáticas de la FEVI.