Patogénesis de la Hiperglucemia Crónica: Del Estrés Reductivo al Estrés Oxidativo

Resumen

La sobrealimentación crónica crea hiperglucemia crónica que puede inducir gradualmente resistencia a la insulina y deterioro de la secreción de insulina. Estos trastornos, si no se intervienen, eventualmente serán seguidos por la aparición de diabetes franca. Los mecanismos de este proceso patógeno crónico son complejos, pero se ha sugerido que implican la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS) y estrés oxidativo. En esta revisión, destaco la evidencia de que el estrés reductivo impuesto por el exceso de flujo de NADH a través de la cadena de transporte de electrones mitocondriales es la fuente de estrés oxidativo, que se basa en los establecimientos de que un mayor reciclaje de NADH por el complejo mitocondrial I conduce a una mayor fuga de electrones y, por lo tanto, a una mayor producción de ROS. Los niveles elevados de NADH y ROS pueden inhibir e inactivar la gliceraldehído 3-fosfato deshidrogenasa (GAPDH), respectivamente, lo que resulta en el bloqueo de la vía glicolítica y la acumulación de glicerol 3-fosfato y sus metabolitos anteriores a lo largo de la vía. Esta acumulación inicia todas las vías metabólicas alternativas de glucosa, como la vía del poliol y las vías avanzadas de glicación, que de otro modo son menores e insignificantes en condiciones euglicémicas. Es importante destacar que todas estas vías alternativas conducen a la producción de ROS, lo que agrava el estrés oxidativo celular. Por lo tanto, el estrés reductivo seguido del estrés oxidativo comprende un mecanismo importante del síndrome metabólico inducido por hiperglucemia.

1. Introducción

La diabetes tipo 2 es generalmente una enfermedad sobre nutrición . Es causada por la resistencia a la insulina y el deterioro de la secreción de insulina inducida gradualmente y principalmente por un nivel alto de glucosa en sangre junto con otros factores como la obesidad, el envejecimiento, la predisposición genética y la inactividad física . La sobrealimentación persistente crea un nivel constante de glucosa alta en sangre que es tóxica para los sistemas macrovasculares y microvasculares , un efecto conocido como glucotoxicidad . Mientras que se cree que el estrés oxidativo contribuye a la patogénesis de la glucotoxicidad durante el desarrollo de la diabetes y las complicaciones diabéticas , el estrés reductivo debido al exceso de NADH generado por la glucemia alta ha atraído menos atención. En esta revisión, siguiendo los mecanismos de producción y reciclaje de NADH, destaco la evidencia de que el estrés reductivo seguido del estrés oxidativo comprende los mecanismos patogénicos fundamentales de la hiperglucemia crónica en el desarrollo de diabetes y complicaciones diabéticas.

2. Euglucemia

Un nivel normal de glucosa en la sangre por debajo de 100 mg/dL se mantiene, regula y se logra mediante la tasa de absorción de glucosa por todos los tejidos y la tasa de síntesis de glucosa por el hígado y a una menor magnitud por el riñón . Aproximadamente, el 75% de la glucosa total del cuerpo es consumida por tejidos insensibles a la insulina, incluidos el cerebro, los glóbulos rojos, el hígado y el intestino, mientras que el resto es consumido por tejidos sensibles a la insulina, incluidos los músculos . Posprandialmente, un rápido aumento en el contenido de glucosa en sangre estimula la secreción de insulina, lo que resulta en un aumento temporal en la concentración de insulina en sangre conocida como hiperinsulinemia. Los aumentos en las concentraciones sanguíneas de glucosa e insulina inhiben coordinadamente la producción de glucosa por el hígado y facilitan la captación de glucosa por los tejidos insensibles a la insulina . Por lo tanto, la euglicemia se mantiene estrictamente, lo que es altamente dependiente no solo de la secreción adecuada de insulina de las células β sobre la estimulación nutricional, sino también de la acción de la insulina en el hígado y los tejidos periféricos .

3. NADH y Estrés Reductivo

Los electrones de la descomposición aeróbica de la glucosa se almacenan principalmente en NADH para la reducción de oxígeno y la producción de ATP. Por lo tanto, el NADH es un compuesto reductor y una cantidad excesiva de él puede causar estrés reductor . La sobreproducción de NADH o la falta de NAD+ puede inducir la acumulación de NADH, lo que lleva a un desequilibrio entre NADH y NAD+ y crea una condición conocida como pseudohipoxia . Esta es una condición bajo la cual el oxígeno no se puede consumir de manera efectiva. Esto causaría estrés metabólico o síndrome metabólico, como ocurre a menudo en la diabetes . Cabe señalar que la acumulación de GSH y NADPH, estrechamente vinculada al metabolismo del NADH , también puede inducir estrés reductivo . Como el complejo mitocondrial I es la principal enzima responsable del reciclaje de NADH, el deterioro de la función del complejo I puede inducir la acumulación de NADH y el estrés reductor que podría estar relacionado con la inhibición de la liberación de insulina por parte de las células β .

4. Hiperglucemia, Niveles Elevados de NADH y Presión de Electrones Mitocondriales

La vía glicolítica descompone casi el 80% -90% de la glucosa del cuerpo, mientras que la vía de fosfato de pentosa consume el 10% -20% restante en condiciones fisiológicas . En condiciones hiperglucémicas, más glucosa fluirá a través de la vía glucolítica que produce más piruvato y acetil-CoA, lo que conduce a una mayor producción de NADH. Como NADH es un portador de electrones, la cantidad excesiva de éste causará una presión de electrones en la cadena de transporte de electrones mitocondriales . Esto es particularmente cierto para los hepatocitos y las células β pancreáticas en que la glucoquinasa (hexoquinasa D) es una enzima impulsada por el suministro , y esta enzima no es inhibida por la glucosa-6-fosfato (G6P) . Por lo tanto, cuanta más glucosa, más G6P se produce que se descompondrá a través de la glucólisis y el ciclo de Krebs, lo que conduce a una mayor producción de NADH. La Figura 1 muestra las principales vías convencionales que pueden generar más NADH cuando la glucoquinasa se utiliza para fosforilar la glucosa para la descomposición de la glucosa en tejidos como el páncreas y el hígado .

Gráfico 1

Las vías convencionales que generan NADH al descomponer la glucosa a través de la glucólisis y el ciclo de Krebs. Se muestran las enzimas involucradas en el reciclaje de NADH/NAD+. * DLDH significa dihidrolipoamida deshidrogenasa y es el componente en cada complejo enzimático dado que en realidad produce NADH a partir de NAD+ .

5. Presión de electrones Impuesta por NADH y Producción de Superóxido Mitocondrial

La presión de electrones inducida por NADH sobreproducido colocará una pesada carga en el complejo mitocondrial I que es el sitio principal para el reciclaje de NADH (Figura 2). Bajo esta condición, el complejo I responderá dentro de su capacidad para oxidar más NADH a NAD+, en un intento de mejorar la condición pseudohipóxica. Una naturaleza inherente del flujo de NADH a través del complejo I es que también se producirá más superóxido cuando más NADH se oxida por el complejo I , ya que este complejo también está involucrado en el bombeo de protones, lo que conduce a un aumento proporcional en la fuga de electrones que reducirá parcialmente el oxígeno para producir superóxido . Este escenario podría empeorar bajo condiciones pseudohipóxicas, ya que hay menos NAD+ disponible para transportar electrones al oxígeno , dejando más oxígeno disponible para la reducción parcial por los electrones filtrados del complejo I y el complejo III, este último también involucrado en el bombeo de protones . Cabe señalar que el complejo II y la dihidrolipoamida deshidrogenasa también podrían producir superóxido .

Figura 2

la oxidación de NADH por el complejo I de la cadena de transporte de electrones. Los electrones del NADH se transportan a través de CoQ y citocromo c al oxígeno molecular. Este proceso implica el bombeo de protones que está estrechamente vinculado a la producción de superóxido. También se muestra la síntesis de ATP por complejo V impulsado por el gradiente de protones.

6. Superóxido y Estrés Oxidativo

El superóxido es el precursor de todas las especies reactivas de oxígeno que a niveles elevados pueden causar estrés oxidativo . Como se ha establecido, el superóxido se puede convertir en peróxido de hidrógeno por superóxido dismutasa; el peróxido de hidrógeno se puede convertir en forma de radical hidroxilo por iones metálicos . Mientras tanto, el superóxido también puede reaccionar con el óxido nítrico para producir peroxinitrito (ONOO−) . Todas estas especies reactivas pueden causar oxidación de proteínas, lípidos y ADN . En consecuencia, una condición de estrés oxidativo se ha desarrollado completamente debido a un alto nivel de NADH, logrando la transición del estrés reductivo al estrés oxidativo . Por lo tanto, el estrés reductivo no es lo contrario del estrés oxidativo; en realidad conduce al estrés oxidativo .

7. Inhibición de la Gliceraldehído 3-Fosfato Deshidrogenasa y Vías Metabólicas Alternativas de Glucosa

Como se ha discutido anteriormente, un exceso de oferta de NADH puede conducir a la sobreproducción de superóxido mitocondrial y otras formas de ROS. Estos ROS pueden entonces afectar la actividad de la gliceraldehído 3-fosfato deshidrogenasa (GAPDH) que es muy sensible a las modificaciones oxidativas debido a un residuo de cisteína sensible a la oxidación-reducción en su centro activo . Además, un alto nivel de NADH también inhibiría la actividad de GAPDH . Tales deficiencias disminuirían colectivamente la eficiencia del metabolismo de la glucosa a través de la glucólisis y el ciclo de Krebs, induciendo la acumulación de gliceraldehído 3-fosfato (G3P). Por lo tanto, todos los productos intermedios anteriores, incluyendo G3P, tendrán que eliminarse por vías que se ramifican fuera de las vías glucolíticas (Figura 3) .

Gráfico 3

Las vías de ramificación que se activan para eliminar el exceso de glucosa cuando la gliceraldehído 3-fosfato deshidrogenasa (GAPDH) es inactivada por ROS. Estas cinco vías alternativas, además de la cadena de transporte de electrones mostrada en la Figura 2, están vinculadas a la producción de ROS, lo que exacerba aún más el estrés oxidativo. El recuadro muestra la vía del poliol. Las vías en el área gris ya no descompondrían la glucosa de manera eficiente cuando la GAPDH se inactiva por modificaciones postraduccionales.

8. Las Vías de Ramificación y Estrés Oxidativo

Ha habido cinco vías que pueden ramificarse de la vía glucolítica en condiciones hiperglucémicas crónicas (Figura 3). Estas vías son menores e insignificantes en el metabolismo de la glucosa en condiciones normoglicémicas, pero pueden convertirse en vías principales para el flujo de glucosa de alto nivel. Como se discutirá a continuación, las cinco vías se han relacionado con la producción de ROS, el estrés oxidativo y la patogénesis de la diabetes y las complicaciones diabéticas .

8.1. La vía del poliol

Cuando el nivel de glucosa en sangre es alto, las vías metabólicas celulares cambian, lo que generalmente conduce a efectos perjudiciales . Una vía principal que se activa en respuesta a la hiperglucemia es la vía del poliol , en la que la glucosa se reduce por la aldosa reductasa para formar sorbitol, y el sorbitol formado se convierte en fructosa por la sorbitol deshidrogenasa. Esta vía, como se muestra en la Figura 3 (Recuadro), convierte NADPH en NADH utilizando reacciones de dos pasos y conduce a un desequilibrio redox entre NADH y NAD+. A medida que la relación de NAD+/NADH disminuye debido a un aumento en el contenido de NADH, puede producirse estrés reductivo. Debido a que la aldosa reductasa tiene un Km muy alto de glucosa, solo puede ser activada por un alto nivel de glucosa. Por lo tanto, esta enzima también podría considerarse como una enzima impulsada por el suministro . En condiciones hiperglucémicas, se ha estimado que la vía del poliol utiliza más del 30% de la glucosa del cuerpo . Por lo tanto, esta vía también puede contribuir significativamente a reducir el estrés y se ha pensado que juega un papel importante en la patogénesis de las complicaciones diabéticas .

Además, en la primera reacción de la vía del poliol (Figura 3), se consume NADPH y, cuando el nivel de NADPH disminuye, también lo hace la forma reducida de glutatión (GSH). Esto se debe a que la glutatión reductasa necesita NADPH para regenerar GSH a partir de GSSG (forma oxidada de glutatión) . A medida que el nivel de GSH disminuye, la capacidad antioxidante celular puede verse comprometida, lo que resulta en niveles elevados de especies reactivas de oxígeno que pueden atacar macromoléculas e inducir daño oxidativo . Por lo tanto, la vía del poliol es también una fuente de estrés oxidativo . También debe señalarse que la activación de la vía del poliol a cambio disminuirá aún más el consumo de glucosa por la vía glicolítica, ya que la sorbitol deshidrogenasa compite con la GAPDH para el NAD+ . Además, como la óxido nítrico sintasa también utiliza NADPH como cofactor, un nivel reducido de NADPH puede conducir a una disminución en la producción de óxido nítrico, facilitando así la vasoconstricción y la agregación plaquetaria .

8.2. La vía de la hexosamina

Esta vía se ramifica de la fructosa 6-fosfato en la vía glicolítica. La fructosa 6-fosfato es el sustrato de la enzima glutamina-fructosa 6-P amidotransferasa (GFAT), que es la enzima limitadora de velocidad para esta vía. GFAT fabrica glucosamina 6-P a partir de fructosa 6-P y la primera se convierte en UDP-N-acetilglucosamina, que es el sustrato de la transferasa específica de O-GlcNAc que cataliza modificaciones postraduccionales de proteínas a través de O-GlcNAc en residuos de serina y treonina . Se ha demostrado que el aumento del flujo de glucosa a través de esta vía está involucrado en la generación de ROS y el estrés oxidativo, y se ha implicado en complicaciones diabéticas .

8.3. La Vía de Activación de la Proteína Quinasa C

Fructosa 1:el 6-bisfosfato puede descomponerse para formar fosfato de dihidroxiacetona y fosfato de gliceraldehído 3, siendo el primero fácilmente isomerizado a fosfato de gliceraldehído 3 bajo la acción de la isomerasa de fosfato de triosa. La acumulación de gliceraldehído 3-fosfato puede aumentar la síntesis de diacilglicerol que es un activador de la proteína quinasa C (PKC). Se sabe que la activación de PKC está involucrada en la elevación del contenido de TGF-1, endotelina-1, NF-B y factor de crecimiento endotelial vascular y también se sabe que induce la producción de ROS por NADPH oxidasa que cataliza la reducción de un electrón de oxígeno molecular para formar superóxido . Mecánicamente, se ha establecido que el PKC activa la NADPH oxidasa fosforilando la subunidad, desencadenando la translocación de esta subunidad del citosol a la membrana, por lo que se ensambla con otros componentes para formar una NADPH oxidasa activa que es capaz de producir superóxido a partir del oxígeno . La activación de PKC también puede inducir resistencia a la insulina inhibiendo la función de óxido nítrico sintasa dependiente de Akt .

8.4. Productos Finales de glicación Avanzada (AGEs)

Además de la vía del poliol, también se ha pensado que esta vía es un mecanismo importante de estrés oxidativo en condiciones hiperglucémicas . Un alto nivel de glucosa puede inducir la formación de metilglioxal a partir de gliceraldehído 3-fosfato cuando la función GAPDH está alterada. El metilglioxal puede modificar las proteínas a través de la glicación de grupos amino en las proteínas . Uno de los principales productos es la hemoglobina glucosilada (HbA1c) que se ha utilizado como biomarcador para la diabetes . Por lo tanto, este proceso no enzimático puede perjudicar en gran medida la función de las proteínas. Además, se sabe que esta vía de glicación libera ROS y regula al alza la expresión del receptor de la superficie celular durante años, lo que conduce a la activación de la vía de señalización NF-B y a la inflamación crónica .

8.5. La Vía de autooxidación de gliceraldehído

Esta vía también se ramifica del gliceraldehído 3-fosfato en la vía glicolítica. El gliceraldehído 3-fosfato se forma a partir de fructosa 1:6-bisfospato por la enzima aldosa. Bajo ciertas condiciones, el gliceraldehído 3-fosfato puede sufrir autooxidación, un proceso que puede generar peróxido de hidrógeno y α-cetoaldehídos en la diabetes mellitus .

9. Estrés Oxidativo, Diabetes y Complicaciones diabéticas

Como se mencionó anteriormente, todas las fuentes de ROS y estrés oxidativo se remontan a la glucemia alta y la sobreproducción de NADH. Por lo tanto, la hiperglucemia crónica causaría inevitablemente estrés reductivo crónico que conduce al estrés oxidativo. Como la producción de ROS es una característica común de las vías descritas anteriormente, el estrés oxidativo crónico ciertamente juega un papel central en el desarrollo de la diabetes y las complicaciones diabéticas . De hecho, se ha informado que las ROS pueden inducir resistencia a la insulina , perjudicar la síntesis de insulina y perjudicar la secreción de insulina de células beta . Además, se ha demostrado que los biomarcadores de estrés oxidativo aumentan en individuos que exhiben resistencia a la insulina o deterioro de la secreción de insulina , lo que indica una correlación positiva entre el estrés oxidativo y la resistencia a la insulina y el deterioro de la secreción de insulina. Además, numerosos estudios también han establecido que los ROS están involucrados en la etiología de las complicaciones diabéticas, incluidas la retinopatía, la neuropatía, la miocardiopatía y la nefropatía . Dado que el estrés oxidativo se origina en el estrés reductivo impuesto por el NADH , el estrés reductivo desencadenado por la hiperglucemia atenuante puede proporcionar enfoques terapéuticos potenciales para prevenir el desarrollo de diabetes y complicaciones diabéticas.

10. Conclusión

La glucemia elevada persistente es altamente tóxica . No solo induce resistencia a la insulina, sino que también afecta la secreción de insulina por las células β pancreáticas . Con el tiempo, la hiperglucemia producirá efectos perjudiciales en los sistemas macrovasculares y microvasculares . La Figura 4 resume esquemáticamente las vías discutidas en esta revisión y sus funciones patógenas en la hiperglucemia crónica a través de NADH, ROS y estrés oxidativo. Como la hiperglucemia resulta en una producción excesiva de acetil-CoA que se alimenta en el ciclo de Krebs, produciendo un exceso de NADH, la cadena de transporte de electrones mitocondrial está por lo tanto bajo una fuerte presión de electrones . Por lo tanto , la oxidación del NADH producido en exceso por las mitocondrias conducirá inevitablemente a la producción de más superóxido y, por lo tanto, más ROS, que a su vez pueden atacar e inactivar la GAPDH. Esto desencadenaría la acumulación de metabolitos glicolíticos aguas arriba del gliceraldehído 3-fosfato y activaría las vías alternativas de eliminación de glucosa que están vinculadas a la producción de ROS y, por lo tanto, aumentaría la magnitud del estrés oxidativo . Por lo tanto, el estrés reductivo seguido de estrés oxidativo podría servir como el principal mecanismo de glucotoxicidad en condiciones hiperglucémicas crónicas. Un aumento en la oxidación de NADH por las mitocondrias sin un aumento concomitante en la producción de ROS puede ser un enfoque terapéutico potencial para la diabetes y las complicaciones diabéticas.

Gráfico 4

La hiperglucemia induce la sobreproducción de NADH y ROS mitocondriales que inhiben la actividad de la GAPDH. Esta inhibición activa las vías metabólicas alternativas de glucosa, que producen ROS involucrados en la glucotoxicidad que es responsable del desarrollo de diabetes y complicaciones diabéticas. SUCESIVAMENTE: cadena de transporte de electrones.

Conflicto de Intereses

El autor declara que no existe conflicto de intereses con respecto a la publicación de este documento.

Reconocimiento

Liang-Jun Yan es apoyado en parte por una Subvención del Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y Accidentes Cerebrovasculares (R01NS079792).