Papel del micofenolato Mofetilo en el Tratamiento de la Nefritis lúpica

En pacientes con lupus eritematoso sistémico (LES), el lupus y la nefritis están presentes en aproximadamente el 25% de los pacientes en el momento del diagnóstico y finalmente se desarrollan en hasta el 60% de los adultos y el 80% de los niños (1). En estudios observacionales seleccionados se notificó que los pacientes con glomerulonefritis proliferativa (clase III, IV y V con proliferación intracapilar) tienen un riesgo absoluto promedio de presentar enfermedad renal crónica (ERC) y mortalidad por todas las causas de aproximadamente 25 y 13%, respectivamente (2-5). El tratamiento de pacientes con LES y nefritis lúpica proliferativa incluye el uso de agentes inmunosupresores en combinación con corticosteroides con el objetivo de reducir el riesgo de desarrollo de ERC y muerte.

El manejo óptimo de la nefritis lúpica proliferativa con agentes inmunosupresores sigue siendo un desafío debido a la necesidad de equilibrar la eficacia y la seguridad de los agentes terapéuticos. En los últimos 30 años del siglo pasado, los ensayos clínicos aleatorizados realizados principalmente en los Institutos Nacionales de la Salud demostraron que los regímenes que usaban ciclofosfamida con corticosteroides eran superiores a los corticosteroides solos para el tratamiento de la nefritis lúpica proliferativa (6-10). La incidencia de ERC fue significativamente menor en promedio, del 15% en los pacientes que recibieron ciclofosfamida a largo plazo, en comparación con el 45% en los pacientes que recibieron corticosteroides solos. Dos metanálisis publicados indicaron que los regímenes de ciclofosfamida eran más eficaces que los regímenes de corticosteroides solos, reduciendo el riesgo de aparición de ERC (11,12) y de mortalidad por cualquier causa (11). Sin embargo, el éxito de los regímenes de ciclofosfamida viene con la carga de eventos adversos. La incidencia de amenorrea aumenta significativamente, variando de 45 a 71% en pacientes que reciben ciclofosfamida durante >6 meses. Además, la incidencia de infección por herpes zóster aumenta significativamente, oscilando entre el 25 y el 33% con el uso de ciclofosfamida. La cistitis hemorrágica se observa principalmente con el uso a largo plazo de ciclofosfamida oral con una incidencia que varía de 14 a 17% (6-10). Las preocupaciones de seguridad de los regímenes de ciclofosfamida han llevado al uso de azatioprina (un inhibidor no selectivo de la síntesis de purinas) con corticosteroides, lo que reduce el riesgo de mortalidad por cualquier causa (12). Sin embargo, la azatioprina no tiene un claro efecto beneficioso sobre el riesgo de eventos renales importantes (12,13) a menos que se use después de un régimen de inducción de ciclofosfamida (14,15).

En la última década, el agente inmunosupresor micofenolato mofetilo (MMF) se ha utilizado en el tratamiento de la nefritis lúpica. El desarrollo de MMF, que es un profármaco éster de ácido micofenólico (MPA) con una biodisponibilidad superior (16), se basó en las observaciones de que los pacientes con deficiencia de adenosina desaminasa, una deficiencia de la vía de novo para la síntesis de purinas, tienen una inmunodeficiencia combinada de células B y T, mientras que los pacientes con deficiencia de hipoxantina, guanina y fosforribosil transferasa, un defecto de la vía de rescate para la síntesis de purinas, desarrollan anomalías neurológicas y gota, pero tienen funciones inmunitarias esencialmente normales (17,18). Los linfocitos utilizan preferentemente la vía de novo para la síntesis de guanosina monofosfato. Por lo tanto, la inhibición de la síntesis de purinas de novo parecía ser una opción atractiva para modular las respuestas inmunitarias al tiempo que limitaba los efectos adversos de los agentes inmunosupresores no selectivos. El MPA, un producto de fermentación de Penicillium brevicompactum y hongos relacionados, es un inhibidor de la inosina monofosfato deshidrogenasa, una enzima clave en la vía de novo de la síntesis de purinas. Como era de esperar, el MPA in vitro e in vivo inhibe la proliferación de linfocitos, modula la apoptosis en linfocitos T activados y atenúa la producción de autoanticuerpos por parte de las células B y la producción de radicales de oxígeno y moléculas de adhesión, todos mecanismos esenciales que propagan las respuestas autoinmunes e inflamatorias en LES (19-21). La eficacia de la MMF se demostró en modelos de nefritis lúpica en roedores (22,23).

La plausibilidad biológica para el uso de MMF en el tratamiento de la nefritis lúpica proliferativa ha llevado al estudio de este agente en cinco ensayos de inducción, con el objetivo de lograr la remisión, y un ensayo de mantenimiento, con el objetivo de prevenir recaídas conducentes a la ERC.

En un ensayo aleatorizado controlado realizado por Chan et al. (24), se comparó un régimen de inducción de MMF con corticosteroides durante 12 meses (n = 21) con un régimen de inducción de ciclofosfamida oral durante 6 meses seguido de azatioprina durante 6 meses con corticosteroides (n = 21). El estudio incluyó principalmente pacientes asiáticos con glomerulonefritis proliferativa difusa. En ese estudio, se notificaron tasas de remisión similares para ambos grupos (tasas combinadas de remisión parcial y completa de 95 y 90% en los grupos de FMM y secuenciales, respectivamente). Recientemente, Chan et al. (25) publicaron sus datos de seguimiento a 5 años de su ensayo clínico en el que se asignaron aleatoriamente pacientes adicionales para recibir MMF (n = 33) y ciclofosfamida secuencial seguida de azatioprina (n = 31). La eficacia a corto y largo plazo en los resultados renales volvió a ser estadísticamente similar con las incidencias de leucopenia (0 frente a 26%; P = 0,002), infecciones (13 frente a 40%; P = 0,013) y amenorrea (4 frente a 36%; P = 0,004) significativamente más bajas en el grupo de FMM en comparación con el grupo secuencial. Aunque los estudios de Chan et al. no estaban impulsados para detectar una diferencia en los resultados clínicos duros entre los dos grupos, los resultados alentadores en otros resultados se reflejaron en otro ensayo chino controlado no aleatorizado de Hu et al. (26), la oms comparó la FMM de inducción con corticosteroides con pulsos de ciclofosfamida intravenosa con corticosteroides. En otro ensayo aleatorizado controlado de Malasia publicado por Ong et al. (27), se comparó un régimen de inducción de MMF con corticosteroides (n = 19) con pulsos mensuales de ciclofosfamida intravenosa con corticosteroides (n = 25) durante 6 meses en pacientes con nefritis lúpica proliferativa. En ese estudio, el régimen de inducción de MMF con corticosteroides fue tan eficaz como la ciclofosfamida intravenosa con corticosteroides (tasas combinadas de remisión parcial y completa de 58 y 52%, respectivamente) sin diferencias entre los dos grupos en la tasa de acontecimientos adversos. Recientemente, Ginzler et al. (28) informaron que 6 mo de MMF con corticosteroides (n = 71) fueron superiores a los pulsos mensuales de ciclofosfamida intravenosa con corticosteroides (n = 69) para inducir 6 mo completo (22,5 frente a 5,8%; P < 0,05) y combinado parcial y completo (52,1 frente a 30,4; P < 0.05) remisiones de nefritis lúpica proliferativa en pacientes con LES. La inducción con MMF en comparación con ciclofosfamida intravenosa tuvo un perfil de seguridad más favorable con menos infecciones piogénicas en particular (riesgo relativo 0,36; P = 0,030). El estudio de Ginzler et al. (28) incluyó una gran proporción de pacientes afroamericanos (56%), que tradicionalmente se pensaba que tenían una evolución de la enfermedad más agresiva con una respuesta deficiente a la ciclofosfamida, lo que da más credibilidad a la idea de que la terapia de inducción con MMF es una alternativa a la ciclofosfamida. En un ensayo aleatorizado controlado reciente reportado por Flores-Suarez et al. (29), publicado solo en forma de resumen, un régimen de inducción de MMF (n = 10) tuvo una eficacia y seguridad similares en comparación con la ciclofosfamida intravenosa (n = 10).

En este número de CJASN, Walsh et al. (30) informan de los resultados de un metanálisis que agrupó cuatro ensayos aleatorizados y controlados que compararon MMF con ciclofosfamida como agentes de inducción. El riesgo relativo de no inducir la remisión parcial y completa combinada fue un 30% menor (P = 0.004) para los pacientes tratados con MMF en comparación con los tratados con ciclofosfamida. Al final de la duración de los estudios preespecificados, el riesgo relativo para el resultado combinado de ERT o muerte fue un 65% menor para los pacientes tratados con FMM en comparación con los tratados con ciclofosfamida; sin embargo, el intervalo de confianza (IC) del 95% de esta estimación fue amplio y no significativo, con una reducción del riesgo a un aumento del riesgo que osciló entre -90 y +22% (P = 0,10). El análisis de este resultado compuesto utilizando el seguimiento extendido del estudio mostró una reducción significativa del riesgo de 54% (P = 0,02) para los pacientes tratados con MMF en comparación con aquellos tratados con ciclofosfamida. El riesgo relativo de infecciones fue un 36% menor para los pacientes tratados con MMF en comparación con los tratados con ciclofosfamida; sin embargo, el IC del 95% de esta estimación fue amplio y no significativo, variando de -61 a +6% (P = 0,085). Otros efectos adversos fueron muy pocos, lo que resultó en una potencia inadecuada para comparar ambos agentes de inducción.

Otro metaanálisis que evaluó la FMM en la nefritis lúpica, agrupando cinco ensayos de inducción, también mostró que la FMM era superior a la ciclofosfamida (31). La remisión parcial y completa combinada fue significativamente más frecuente con MMF (66%) que con ciclofosfamida (54%), con un número necesario de ocho (IC 95%: 4,3 a 69) para inducir una remisión parcial y completa combinada adicional. Las infecciones graves ocurrieron con menos frecuencia con MMF (3,9%) que con ciclofosfamida (15%), con un número necesario de 8,7 (IC 95%: 5,5 a 21) para prevenir un evento infeccioso grave. La leucopenia también se produjo con menos frecuencia con MMF (1,6%) que con ciclofosfamida (25%), con un número necesario de pacientes a tratar de 4,3 (IC del 95%: 2,9 a 8,3) para prevenir un episodio de leucopenia. La amenorrea se presentó con menos frecuencia con MMF (1,9%) que con ciclofosfamida (12%), con un número necesario de 9,5 (IC del 95%, 6,2 a 20) para prevenir un evento de amenorrea. La diarrea se presentó con más frecuencia con MMF (16%) que con ciclofosfamida (4%), con un número necesario de 8,5 (IC del 95%: 5,3 a 21) para causar un episodio de diarrea adicional.

El metanálisis de Walsh et al. (30) logra sus objetivos de agrupar cuatro ensayos de inducción que, en la mayoría de los casos, tenían poca potencia para detectar diferencias de superioridad en los resultados de los pacientes tratados con MMF en comparación con ciclofosfamida. La direccionalidad coherente de todos los estudios sobre la superioridad de los FMM es tranquilizadora. Sin embargo, un metanálisis se limita a lo que se estudió y publicó en los estudios combinados. En la mayoría de los casos, los estudios incluidos fueron de calidad limitada según las puntuaciones de Jadad. Los participantes en los estudios también variaron con su riesgo de remisión, como se muestra en sus tasas variables de remisión. Con solo cuatro estudios, no se puede realizar una metaregresión que explore los factores por los que estos estudios difieren. Las pruebas epidemiológicas indican la importancia de las características basales del paciente (4,32), que pueden estar relacionadas con la respuesta a regímenes como MMF o ciclofosfamida. Un metanálisis a nivel de paciente para examinar directamente, por ejemplo, factores como la interacción entre la asignación de tratamiento y la raza y la actividad basal de la enfermedad, combinando los conjuntos de datos reales, podría haber ayudado a proporcionar más información. Los investigadores mencionaron otras limitaciones que vale la pena destacar. Los participantes incluidos en esos ensayos tenían una función de filtración relativamente conservada, y sus resultados no se pueden generalizar a pacientes con una función de filtración moderada a grave reducida y una glomerulonefritis rápidamente progresiva. Otra limitación es que el resultado del análisis para el resultado combinado de ERT o muerte utilizando el seguimiento del estudio extendido puede estar relacionado con factores distintos de la comparación de MMF con ciclofosfamida como agentes de inducción. Tales factores pueden ser el régimen de mantenimiento real utilizado (cruzado u otro agente inmunosupresor, como azatioprina), la adherencia al tratamiento y la forma en que los pacientes se perdieron para el seguimiento. El análisis del seguimiento extendido debe considerarse solo una fase observacional, limitando el valor de la comparación de los tratamientos.

En resumen, en pacientes con LES, el desarrollo de nefritis lúpica proliferativa agrega morbilidad y mortalidad significativas. Las opciones de tratamiento para la nefritis lúpica proliferativa siguen evolucionando. En la última década, los senderos clínicos han definido mejor el papel de la MMF en el tratamiento de esta enfermedad. Como se destaca en los ensayos clínicos y en los metanálisis, la FMM puede utilizarse como agente de inducción en pacientes con nefritis lúpica proliferativa activa y función de filtración renal bastante conservada. Las limitaciones de los ensayos clínicos pequeños y con poca potencia y de cualquier metanálisis pueden verse ayudadas por los ensayos clínicos multicéntricos grandes en curso que comparan la FMM como agente de inducción/mantenimiento prolongado con ciclofosfamida o azatioprina, respectivamente (33,34).

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