Clonidina
La clonidina, el agonista α2 más antiguo, se desarrolló en la década de 1960 y recibió la aprobación de la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) en 1974 para el tratamiento de la hipertensión. Esta sigue siendo su única indicación aprobada por la FDA; sin embargo, la utilidad potencial de la clonidina en la abstinencia de alcohol se reconoció en la década de 1970. Desde entonces, varios estudios han evaluado la eficacia de la clonidina para controlar los síntomas de abstinencia de alcohol. A pesar de décadas de investigación, la clonidina todavía no se ha convertido en una opción de tratamiento de primera línea para la abstinencia de alcohol.
Estudios clínicos
Los primeros estudios de clonidina en el tratamiento de la abstinencia al alcohol se vieron limitados por el uso de medicamentos concomitantes. Bjorkqvist et al. se evaluó la eficacia de una forma cónica de clonidina, 0.15 mg hasta 3 veces al día, en un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de 4 días de duración, que incluyó a 60 pacientes varones hospitalizados con alcohol. Los síntomas de abstinencia alcohólica autoevaluados y evaluados por el observador de enfermería se redujeron significativamente con clonidina en comparación con placebo en el día 2 de tratamiento (p < 0,025 y p < 0,01, respectivamente), sin hipotensión. Desafortunadamente, el único hallazgo que se puede inferir de este estudio es el beneficio de la clonidina como terapia adyuvante; todos los pacientes recibieron difenhidramina 25 mg y metacualona 250 mg por la noche para dormir y la mitad de los pacientes de cada grupo recibieron al menos 1 dosis de clorpromazina 50 mg. Además, todos los pacientes con antecedentes de convulsiones recibieron 150 mg de difenilhidantoína dos veces al día.
En un estudio abierto, aleatorizado y de 7 días de duración con 26 varones hospitalizados alcohólicos, Walinder et al. se comparó clonidina 4 µg/kg dos veces al día con el tratamiento estándar, carbamazepina 200 mg 3-4 veces al día combinada con un agente neuroléptico, clorprotixeno o dixirazina, dosificado 3 veces al día. Se notificaron resultados para 19 de los 26 pacientes. El estudio no mostró diferencias significativas entre los grupos en la clasificación clínica de los síntomas de abstinencia de alcohol en la Escala de Clasificación Psicopatológica Integral. La aplicabilidad de los hallazgos de este estudio es aún más limitada debido a que los pacientes en tratamiento con clonidina tienen una ingesta diaria de alcohol significativamente mayor antes de la admisión y la asignación de dosis bajas de benzodiacepinas por la noche para todos los pacientes. Hubo 1 reporte de hipotensión y 1 reporte de mareo en el grupo de clonidina.
Estudios más recientes proporcionan una imagen más clara del papel de la clonidina en el tratamiento de la abstinencia aguda de alcohol al comparar este agente con otros estándares de tratamiento. Manhem et al. se comparó clonidina 0,15-0,3 mg cada 6 horas con clormetiazol 500-1000 mg cada 6 horas durante 4 días en 20 pacientes varones hospitalizados con alcohol. Todos los pacientes recibieron 200 mg de carbamazepina dos veces al día. El clormetiazol es un sedante/hipnótico no benzodiazepínico que potencia los efectos del GABA en el receptor de GABAA. Este medicamento se ha utilizado ampliamente en Europa para el manejo de la abstinencia de alcohol. En los datos notificados para 17 pacientes que completaron el estudio, se demostró que el tratamiento con clonidina redujo significativamente la presión arterial y el pulso en comparación con el clormetiazol (p < 0,05 para ambos), aunque no se encontró diferencia significativa entre los grupos en las evaluaciones de los síntomas de abstinencia de alcohol evaluadas por observadores de enfermería. Los niveles plasmáticos de norepinefrina y epinefrina, evaluados dos veces al día, fueron significativamente más bajos en pacientes tratados con clonidina a partir del día 1 de tratamiento (p < 0,01). No se notificaron efectos adversos específicos con la clonidina, incluidas convulsiones, aunque 1 paciente en cada grupo presentó delirio por abstinencia de alcohol.
Dos estudios de Baumgartner et al. se comparó clonidina con clordiazepóxido para el manejo de la abstinencia de alcohol en pacientes varones con dependencia al alcohol. Su primer estudio comparó dosis reducidas de clonidina 0,2-0,6 mg diarios con clordiazepóxido 50-150 mg diarios en 61 pacientes. El único medicamento complementario permitido en este estudio de 4 días fue acetaminofén. Se excluyeron los pacientes con antecedentes de convulsiones. Para los 47 pacientes que completaron el estudio, la presión arterial sistólica media (p < 0,02) y la frecuencia cardíaca (p < 0,001) fueron significativamente más bajas con clonidina en comparación con el clordiazepóxido, aunque no se observaron diferencias significativas en la frecuencia respiratoria, la diaforesis, la inquietud o el temblor, o los informes subjetivos de síntomas de abstinencia al alcohol entre los tratamientos. En su segundo estudio, los autores evaluaron la eficacia de la clonidina transdérmica en comparación con 50-150 mg diarios de clordiazepóxido oral en 50 pacientes que experimentaron abstinencia de alcohol. Los pacientes aleatorizados a recibir clonidina recibieron una dosis de carga oral de 0,2 mg más la aplicación de dos parches transdérmicos de 0,2 mg/24 horas a la hora de acostarse el día 1. Un parche se retiró el día 3 y el otro el día 4. En los datos notificados de 43 pacientes que completaron el estudio, no hubo diferencia significativa en los síntomas subjetivos de abstinencia de alcohol notificados por los pacientes. La presión arterial sistólica y diastólica media y el pulso fueron significativamente más bajos en los pacientes del grupo de clonidina (p < 0,001 para lla). Las puntuaciones medias en la Escala de Clasificación de Ansiedad de Hamilton también fueron significativamente más bajas para el grupo de clonidina (p < 0,02). Ningún paciente en ninguno de los estudios experimentó hipotensión clínicamente significativa ni convulsiones por abstinencia de alcohol. Los resultados de ambos estudios muestran que la clonidina fue tan eficaz como el clordiazepóxido en el manejo de la abstinencia de alcohol de leve a moderada, con ventajas en el control de los síntomas simpáticos.
No todos los estudios han encontrado resultados positivos cuando se compara la clonidina con otros medicamentos para la abstinencia aguda de alcohol. Robinson et al. aleatorizó a 32 pacientes hospitalizados con alcohol a clonidina 0,3-0,9 mg o clormetiazol 1000-3000 mg durante 4 días. Solo 8 pacientes del grupo de clonidina completaron el estudio en comparación con los 16 pacientes asignados a clormetiazol. Los pacientes del grupo de clonidina se retiraron debido a efectos adversos, con 3 pacientes que desarrollaron hipotensión ortostática sintomática, o por falta de eficacia, con 2 pacientes que experimentaron convulsiones y 2 pacientes que desarrollaron alucinaciones. Esto ocurrió a pesar del hecho de que los pacientes con síntomas de abstinencia mayores o antecedentes de convulsiones por abstinencia de alcohol fueron excluidos del ensayo. Sin embargo, los 4 pacientes que experimentaron convulsiones o alucinaciones tenían antecedentes de síntomas graves de abstinencia al alcohol, lo que indica que la clonidina sola puede ser ineficaz para el tratamiento de estos pacientes. La mayor incidencia de hipotensión ortostática con clonidina en este estudio en comparación con estudios anteriores puede ser un reflejo de las dosis más altas utilizadas.
En otro estudio, Adinoff et al. se compararon dosis de carga de clonidina, alprazolam, diazepam y placebo en 25 pacientes varones alcohólicos sin antecedentes de convulsiones. Se administró clonidina 0,1 mg, alprazolam 1 mg, diazepam 10 mg o placebo por vía oral cada hora hasta que los índices de síntomas de abstinencia de alcohol en la escala revisada de Evaluación de Abstinencia del Instituto Clínico para el Alcohol (CIWA-Ar) bajaron a 5 o menos. El número de dosis de clonidina necesarias para controlar los síntomas de abstinencia del alcohol fue similar al del placebo, lo que indica que la clonidina no fue más eficaz que el placebo en el tratamiento de la abstinencia del alcohol. El alprazolam, pero no el diazepam, fue superior a la clonidina en función del número de dosis necesarias para controlar los síntomas de abstinencia del alcohol (p < 0,04). Los autores no informaron la aparición de convulsiones durante el estudio.
Por último, se han notificado casos de uso exitoso de una infusión intravenosa de clonidina para el manejo de pacientes críticos con abstinencia aguda de alcohol, aunque esta estrategia de tratamiento no se ha evaluado en ensayos clínicos bien controlados. Spies et al. se investigó la utilidad de 3 regímenes diferentes de terapia de abstinencia de alcohol, incluidos el flunitrazepam combinado con clonidina, el clormetiazol combinado con haloperidol o el flunitrazepam combinado con haloperidol en 159 pacientes traumatizados que desarrollaron abstinencia de alcohol después de su ingreso en una unidad de cuidados intensivos (UCI). Los medicamentos asignados al azar se administraron en bolo intravenoso seguido de una infusión intravenosa continua a dosis variables para lograr una puntuación CIWA-Ar < 10. Cuatro pacientes del grupo de flunitrazepam/clonidina fueron retirados del estudio debido a alucinaciones persistentes. Las complicaciones cardíacas, como bradicardia, bloqueo de los ganglios auriculoventriculares de primer grado e hipotensión, también fueron significativamente más frecuentes en el grupo de flunitrazepam/clonidina (p = 0,005). Los pacientes de este grupo tuvieron una probabilidad significativamente menor de desarrollar neumonía que requería ventilación mecánica prolongada (p = 0,04). Se necesitaron dosis medianas de benzodiazepinas más bajas cuando se combinó flunitrazepam con clonidina que cuando se combinó flunitrazepam con haloperidol (171 mg frente a 284 mg, respectivamente). Los autores concluyeron que una benzodiacepina combinada con clonidina puede ser ventajosa en pacientes con neumonía o aquellos que requieren ventilación mecánica.
La Tabla 1 proporciona un resumen de los ensayos clínicos prospectivos y aleatorizados de clonidina para el tratamiento de la abstinencia de alcohol.
Discusión
Los datos de estudios aleatorizados doble ciego apoyan la eficacia de la clonidina oral y transdérmica en la reducción de los síntomas de abstinencia de alcohol relacionados con la sobrecarga simpática, en particular hipertensión y taquicardia, en pacientes con abstinencia de alcohol de leve a moderada. Sin embargo, no se ha demostrado la capacidad de la monoterapia con clonidina para prevenir las convulsiones por abstinencia de alcohol o el delirio por abstinencia de alcohol. Además, el uso concomitante de medicamentos anticonvulsivos o la exclusión de pacientes con antecedentes de convulsiones en muchos estudios complica aún más la evaluación del efecto de la clonidina en los resultados adversos graves de la abstinencia de alcohol. Hay pruebas mínimas que respaldan la función de la clonidina intravenosa sola en el manejo de la abstinencia de alcohol para pacientes en entornos de cuidados críticos, y las dosis más altas necesarias para controlar los síntomas graves pueden hacer que los pacientes tengan un mayor riesgo de efectos adversos.