Micofenolato Sódico versus Micofenolato Mofetilo: Una Revisión de Sus Características Comparativas Zolezzi M

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Zolezzi M. Micofenolato Sódico versus Micofenolato Mofetilo: Una Revisión de Sus Características comparativas. Transplante de Riñón Saudí 2005;16:140-5

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Zolezzi M. Micofenolato Sódico versus Micofenolato Mofetilo: Una Revisión de Sus Características Comparativas. Saudi J Kidney Dis Transpl 2005; 16:140-5. Disponible en: https://www.sjkdt.org/text.asp?2005/16/2/140/32932

INTRODUCCIÓN

Micofenolato sódico recubierto entérico (ECMS) (Myofortic®, Novartis Inc.) fue aprobado por el Ministerio de Salud de Arabia Saudita en abril de 2003, poco después de que este nuevo producto recibiera su primera aprobación reglamentaria en Suiza en octubre de 2002. Desde entonces, ECMS ha obtenido la aprobación en más de 36 países de todo el mundo. El ECMS también cumplió con el Procedimiento Europeo de Reconocimiento Mutuo (PRM) y fue aprobado para la prevención del rechazo agudo en aloinjertos renales en pacientes adultos en febrero de 2004. Además, en marzo de 2004, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA, por sus siglas en inglés) aprobó su uso en combinación con ciclosporina y corticosteroides para prevenir el rechazo de órganos en pacientes con trasplante de riñón. La FDA basó su aprobación en los resultados de dos ensayos clínicos aleatorizados, multicéntricos y doble ciego de más de 700 pacientes recién trasplantados (de novo) y de mantenimiento con trasplante renal, en comparación con micofenolato mofetilo (MMF). , Estos estudios y algunas publicaciones recientes adicionales sobre ECM y FMM se revisarán en este artículo.

Una visión general de ECMS

ECMS es una nueva formulación recubierta entérica que libera el ácido micofenólico (MPA) de la fracción activa, que se aisló por primera vez del moho Penicilina glaucum en 1898. El MPA inhibe la inosina monofosfato deshidrogenasa (IMPDH), una enzima vital en la síntesis de novo del nucleótido de guanosina, impidiendo su incorporación al ADN, inhibiendo así el crecimiento y la división de los linfocitos. El MPA es la misma fracción activa suministrada por el profármaco MMF (Cellcept®, Roche Pharmaceuticals), que se combina con la fracción mofetilo para mejorar la biodisponibilidad oral del agente.
Los efectos secundarios gastrointestinales (GI) han limitado significativamente la utilización efectiva de agentes que contienen MPA, como la MMF. La ECM se diseñó para reducir los eventos gastrointestinales adversos del MPA (en particular, náuseas, vómitos, dispepsia y dolor abdominal), al tiempo que permite una absorción más sostenida del MPA administrado al intestino delgado. Esto quedó demostrado por el mayor tiempo que tardó la ECM en alcanzar la concentración plasmática máxima (2 horas) en comparación con la MMF (0,8 horas) , reduciendo así el potencial de toxicidad gastrointestinal superior. También se ha sugerido que se puede lograr una exposición mayor y más sostenida al MPA con ECMS, lo que a su vez puede mejorar los resultados en pacientes trasplantados renales.

Eficacia Clínica y Seguridad

Se resumen dos importantes ensayos clínicos pivotales de fase III ,, (conocidos como ERL B301 y ERL B302) que investigaron la eficacia y seguridad de la ECM en el trasplante renal .
Resultados del Ensayo 1-ERL B301: Eficacia y seguridad
Este ensayo midió la eficacia y tolerabilidad de la ECM frente a la MMF. Los dos grupos estaban bien adaptados para las características de los pacientes. Se demostró una eficacia comparable en los primeros seis meses después del trasplante; las tasas de rechazo agudo fueron del 20,7% para el grupo de ECM frente al 22,4% para el grupo de FMM (la p no fue significativa). Las tasas de muerte, pérdida de injerto y pérdida de seguimiento también fueron similares. En particular, hubo una frecuencia comparable de acontecimientos adversos (incluidos los que afectaban al tracto gastrointestinal) entre los dos grupos.
Resultados del ensayo 2-ERL B302: Tolerabilidad y seguridad
El objetivo de este ensayo fue evaluar la seguridad y tolerabilidad de la EMC para establecer si los receptores estables de trasplante renal en MMF podían convertirse de forma segura a EMC. La variable principal de evaluación de la incidencia y gravedad de los acontecimientos gastrointestinales y la neutropenia en los tres primeros meses se alcanzó sin significación entre los dos grupos. Además, la frecuencia de rechazo agudo, pérdida del injerto, muerte y pérdida de seguimiento fue del 3,1% para el ECM y del 3,7% para el grupo de FMM (la p no fue significativa).
En ambos estudios, el tratamiento con MCE mantuvo una mayor exposición sistémica al MPA a lo largo del tiempo, aunque en general la eficacia no fue superior. La decisión de la FDA sobre ECMS se basó en los resultados de estos ensayos, en los que participaron más de 700 pacientes con trasplante renal de novo y de mantenimiento.
Los eventos adversos hematológicos y gastrointestinales se asocian con el uso de agentes que contienen MP, como MMF y ECMS. Estos eventos adversos incluyen anemia, aumento del riesgo de infecciones oportunistas, náuseas, vómitos, diarrea, gastritis y úlceras. En estudios previos con FMM (dosis típica de 2 g al día), se han observado diversos efectos adversos gastrointestinales en hasta el 48% de los pacientes: náuseas / vómitos hasta en un 34%, dolor abdominal en un 25% y malestar estomacal en un 10%. En los ensayos clínicos pivotales descritos anteriormente, la ECM y la MMF mostraron perfiles de acontecimientos adversos similares. Las reacciones adversas más comunes asociadas con ECMS en ensayos clínicos incluyen estreñimiento, náuseas, diarrea y nasofaringitis en pacientes de mantenimiento. Las reacciones adversas notificadas en más del 20% de los pacientes que recibieron terapia combinada con ciclosporina y corticosteroides en el estudio renal de novo de 12 meses y en los estudios renales de mantenimiento fueron similares entre los grupos de pacientes que recibieron EMC y FMM.

Consideraciones Terapéuticas

Los resultados de los estudios presentados en esta revisión no mostraron diferencias estadísticamente significativas en la seguridad o eficacia entre la ECM y la MMF. Los estudios han notificado que hasta el 7% de los pacientes que tomaban FMM necesitaban al menos un cambio de dosis. , Los pacientes que se sometieron a una reducción inicial de la dosis de FMM tuvieron ocho veces más probabilidades de sufrir rechazo agudo de órganos que aquellos que no se habían sometido a un ajuste de dosis. Para estos pacientes, la ECM puede ser una alternativa adecuada.

Información de Prescripción de ECM

1. Dosis y administración
ECMS está disponible actualmente en comprimidos de liberación retardada que contienen 180 o 360 mg de MPA. Los ingredientes inactivos incluyen dióxido de silicio coloidal, crospovidona, lactosa anhidra, estearato de magnesio, povidona (K-30) y almidón. La dosis recomendada en el trasplante renal de adultos es de 720 mg dos veces al día (dos veces al día), preferiblemente con el estómago vacío, una hora antes o dos horas después de la ingesta de alimentos. No es necesario ajustar la dosis en caso de insuficiencia renal; sin embargo, en pacientes con un aclaramiento de creatinina inferior a 10 ml/min, se debe monitorizar a los pacientes para detectar signos de toxicidad por MPA. Aunque en los ensayos clínicos no se han identificado diferencias en las respuestas entre los pacientes de edad avanzada y los pacientes más jóvenes, la selección de dosis en los pacientes de edad avanzada debe ser cautelosa, ya que refleja la mayor frecuencia de disminución de la función hepática, renal o cardíaca, y de enfermedades concomitantes u otros tratamientos farmacológicos.
En pacientes pediátricos, la dosis debe ajustarse en función del área de superficie corporal (ASC). La actual dosis recomendada es de 400 mg/m 2 de OFERTA, hasta un máximo de 720 mg BID. Estas recomendaciones posológicas se basan en los resultados de un estudio, en el que se notificó que el perfil farmacocinético de la ECM en pacientes pediátricos era similar al observado en la población adulta. Sin embargo, se necesitan más datos de eficacia y seguridad en este grupo de edad.
Se debe advertir a los pacientes que los comprimidos no deben triturarse, masticarse ni cortarse antes de la ingestión. Los comprimidos deben tragarse enteros para preservar la integridad de la capa entérica. Algunos estudios han indicado que las comidas con alto contenido de grasa pueden afectar la tasa de absorción de este medicamento. Para evitar la variabilidad en la absorción del MPA entre dosis, la ECM debe tomarse con el estómago vacío.

2. Precauciones y Parámetros de monitoreo
En términos generales, los pacientes que reciben regímenes inmunosupresores que involucran combinaciones de medicamentos, incluyendo ECM, como parte de un régimen inmunosupresor tienen una mayor susceptibilidad a la infección, el posible desarrollo de linfomas y otras neoplasias, particularmente de la piel. Sin embargo, este riesgo parece estar relacionado con la intensidad y duración de la inmunosupresión más que con el uso de cualquier agente específico.
En vista de los riesgos anteriores, los pacientes que reciben MCE deben ser tratados en instalaciones equipadas y dotadas de personal con laboratorio adecuado y recursos médicos de apoyo. Se recomienda realizar un hemograma completo semanalmente durante el primer mes, dos veces al mes durante el segundo y tercer mes de tratamiento y mensualmente durante los nueve meses siguientes. Si se desarrolla neutropenia, la dosis de ECM debe ajustarse en consecuencia.
La FDA de los Estados Unidos ha asignado a los ECM una categoría de embarazo de C; es decir, debe usarse en mujeres embarazadas solo si el beneficio potencial supera el riesgo potencial para el feto.
Aunque no hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas, se observaron malformaciones en la descendencia en estudios teratológicos realizados en animales que recibieron MCE.
3. Interacciones medicamentosas
No hay muchos estudios disponibles que reporten interacciones medicamentosas con ECM, y es importante tener en cuenta que algunas interacciones notificadas con MMF también pueden ocurrir con ECM. enumera algunas de las interacciones notificadas con ECMS. , Además, los fármacos que alteran la flora gastrointestinal pueden interactuar con las ECM al interrumpir la recirculación enterohepática. La interferencia del glucorónido de ácido micofenólico, el metabolito predominante del MPA, también puede conducir a una menor disponibilidad de MPA para la absorción.

Características comparativas con los FMM

Es importante entender que el MPA es la fracción activa que proporciona las características inmunosupresoras de ambas, ECM y MMF. La principal diferencia entre los dos es que el FMM debe metabolizarse primero en el MPA activo, mientras que el MCE es una formulación de MPA recubierta entérica. A diferencia de la MMF, que se absorbe en el estómago, la ECM se absorbe principalmente en el intestino delgado.
Una cuestión importante que se ha discutido en la literatura como de particular importancia al comparar estos dos medicamentos es la evidencia sugerente de que la eficacia terapéutica del MPA aumenta cuando su exposición sistémica, expresada como AUC (0-24h), es superior a 30 µg/ml. A dosis estándar, el ECMS fue capaz de alcanzar este objetivo de manera consistente. Sin embargo, en los dos ensayos clínicos pivotales descritos anteriormente, esto no dio lugar a una diferencia estadísticamente significativa en la reducción del rechazo del aloinjerto, la pérdida del injerto o la muerte del paciente en comparación con la FMM. , Otras diferencias entre las dos sales se resumen en . ,

Cambio de pacientes de MMF a ECMS

Se diseñó un estudio pivotal de fase III, de 12 meses de duración, aleatorizado, multicéntrico, doble ciego, doble simulado, de grupos paralelos, para establecer si los pacientes con trasplante renal de mantenimiento que recibían MMF podían convertirse al tratamiento con MCE sin comprometer el perfil de seguridad y eficacia. Las variables principales de seguridad fueron la incidencia y gravedad de los acontecimientos adversos gastrointestinales a los 3 meses y la incidencia de neutropenia, definida como 3 , en los 3 primeros meses. Las variables secundarias incluyeron la evaluación de los perfiles generales de seguridad y eficacia. Los pacientes recibieron ECM, 720 mg BID o MMF, 1000 mg BID durante 12 meses.
Los resultados mostraron una tendencia a favor de las ECM para las puntuaciones de gravedad de los eventos adversos gastrointestinales, lo que sugiere un beneficio potencial proporcionado por la formulación de MPA con recubrimiento entérico. En términos de eficacia, hubo una tendencia a que los pacientes con ECM experimentaran menos fallos de eficacia (variable compuesta de rechazo agudo comprobado por biopsia, pérdida del injerto, muerte o pérdida de seguimiento) durante el período de estudio de 12 meses. Un informe similar de otros investigadores también se ha publicado recientemente.
Aunque este ensayo sugiere que los pacientes con trasplante renal de mantenimiento que reciben FMM se pueden convertir en MCE sin comprometer la eficacia o la tolerabilidad, estos resultados deben confirmarse en ensayos más grandes. Al considerar este cambio, es importante tener en cuenta que los comprimidos y cápsulas de ECM y MMF no se deben usar indistintamente sin supervisión médica, ya que la tasa de absorción tras la administración de estos dos productos no es equivalente.

Consideraciones Farmacoeconómicas

Todos los estudios farmacoeconómicos disponibles en la actualidad comparan la FMM con la azatioprina. El análisis de las implicaciones económicas de la utilización de ECM sobre FMM no se ha abordado en ningún informe disponible en la actualidad, por lo que es necesario investigarlo. Sin embargo, sobre la base de los costos directos de adquisición de medicamentos, en algunos países se ha comercializado la MEC a un costo ligeramente inferior al de la FMM, a dosis equivalentes para el trasplante renal en adultos.

Conclusiones

Teniendo en cuenta el número limitado de estudios que comparan estos dos agentes, es difícil establecer observaciones finales significativas sobre las ventajas del uso de ECM sobre FMM. Lo que es obvio, sin embargo, es que las ECM representan una alternativa al número significativo de pacientes que sufren de intolerancia gastrointestinal común reportada con MMF. Es necesario investigar más a fondo si la capacidad constante de la ECMS para alcanzar el AUC objetivo (0-24) de >30 µg/ml es de relevancia clínica.

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