Los mecanismos de acción que explican la eficacia de la clozapina como farmacoterapia para el tratamiento de pacientes no respondedores neurolépticos y sujetos esquizofrénicos intolerantes neurolépticos siguen siendo esquivos. Revisamos datos recientes sobre las acciones de la clozapina en animales de laboratorio, y discutimos los sitios probables de acción de la clozapina y los receptores a través de los cuales actúa la clozapina. Sugerimos que las acciones en los receptores de dopamina D2 en el núcleo caudado y el putamen subyacen a los efectos secundarios extrapiramidales de los neurolépticos convencionales. En contraste, proponemos que la clozapina actúa en la corteza prefrontal, dirigiéndose específicamente a un receptor DA aún no identificado de la familia D2, para ejercer acciones terapéuticas en pacientes neurolépticos no respondedores. Sugerimos que la capacidad de la clozapina para aumentar los niveles de dopamina extracelular en la corteza prefrontal puede representar un mecanismo clave que contribuye a los efectos terapéuticos de este medicamento, y sugerimos algunos enfoques alternativos que se espera que produzcan efectos similares a los de la clozapina.