La clozapina es un agente antipsicótico atípico que tiene varias ventajas sobre los antipsicóticos convencionales, una de las cuales es su eficacia superior. Sin embargo, el alto riesgo de agranulocitosis (0,8% de los pacientes) asociado con la terapia con clozapina ha dado lugar a indicaciones restringidas para su uso.El mecanismo de la agranulocitosis inducida por clozapina no está claro. Las células diana afectadas son los precursores mieloides, aunque los neutrófilos maduros también pueden ser atacados simultáneamente. No hay pruebas convincentes de toxicidad directa del compuesto original o de sus metabolitos estables (desmetil-clozapina y N-óxido de clozapina). La clozapina también es metabolizada por microsomas hepáticos, neutrófilos de sangre periférica y sus precursores de médula ósea a un intermediario químicamente reactivo que se ha postulado como un ion nitrenio. Se ha demostrado que este metabolito tóxico se une covalentemente a proteínas de neutrófilos, lo que sugiere que puede estar involucrado en la patogénesis de la toxicidad. Sin embargo, no está claro cómo se median los efectos tóxicos. El ion nitrenio puede unirse a proteínas celulares esenciales e interrumpir la función de los neutrófilos o, alternativamente, puede actuar como un hapten e iniciar una reacción inmune que resulta en la destrucción inmunomediada de los neutrófilos. Existen pruebas indirectas en apoyo de ambos mecanismos, aunque todavía se carece de pruebas directas claras. El papel de las citocinas y la apoptosis en la patogénesis de la agranulocitosis no está claro.La razón por la que solo aproximadamente el 1% de las personas que se tratan con clozapina se ven afectadas por agranulocitosis no se ha dilucidado. Existen pruebas que implican tanto los antígenos complejos de histocompatibilidad principales como las variantes de proteínas de choque térmico para determinar la susceptibilidad individual, aunque es necesario estudiar a más pacientes de diferentes orígenes étnicos.El objetivo final de la investigación sobre la agranulocitosis inducida por clozapina debe ser predecir prospectivamente qué individuos desarrollarán agranulocitosis y/o desarrollar análogos que conserven la eficacia pero no sean tóxicos. La primera se complica por el hecho de que la predisposición puede ser multifactorial, y por lo tanto la predicción puede requerir múltiples pruebas que pueden ser de validez estadística pero no absoluta. Esto último depende de identificar el mecanismo de toxicidad y las características químicas de la clozapina que son responsables de la toxicidad. Este conocimiento puede permitir el diseño racional de nuevos análogos que no causan agranulocitosis.