Manejo de la Calcinosis Asociada a Esclerosis Sistémica

Medidas generales

La escasez de opciones efectivas descritas en la literatura hace que el tratamiento de la calcinosis sea un desafío clínico importante (Tabla 1). Dada su relación con la hipoxia, las medidas generales para mejorar el flujo sanguíneo a las extremidades, como evitar traumatismos, fumar, estrés y exposición al frío, son de crucial importancia. Del mismo modo, el tratamiento médico del fenómeno de Raynaud y las úlceras digitales puede desempeñar un papel en la prevención y el tratamiento de la calcinosis. Las terapias de apoyo, como los medicamentos para el dolor y los antiinflamatorios, el tratamiento de infecciones y el cuidado de heridas también son clave. Si el dolor está presente, el paracetamol y los agentes antiinflamatorios no esteroideos pueden ayudar; sin embargo, los narcóticos pueden ser necesarios para un control adecuado del dolor. Las inyecciones de corticosteroides son bien toleradas y paliativas, y pueden ser eficaces para reducir la inflamación secundaria de la calcinosis. En un caso publicado de un paciente con ESc y calcinosis, la inyección de los márgenes de la lesión con 20 mg/ml de suspensión de acetónido de triamcinolona a intervalos de 4 a 8 semanas dio lugar a la curación a los 12 meses . Se debe prescribir un antibiótico si hay sospecha de sobreinfección de una lesión calcinótica con características clínicas como enrojecimiento extendido o secreción espesa de color verde/amarillo. El organismo más frecuente identificado en cultivos ha sido Staphylococcus aureus ; por lo tanto, se recomienda un tratamiento empírico apropiado con antibióticos orales con buena cobertura para estreptococos y estafilococos, como cefalexina, dicloxacilina o clindamicina. Si la calcinosis se ulcera, las membranas hidrocoloides como el Duodermo pueden ser útiles. Duoderm es una película de poliuretano recubierta con un adhesivo fuerte que protege la piel de las bacterias y sirve como barrera contra lesiones adicionales. Recomendamos limpiar el área sobre la úlcera con peróxido de hidrógeno al 3% o un jabón antibacteriano, secar y cubrir con pomada antibacteriana. El Duoderm debe cortarse aproximadamente de 1/2 a 1 pulgada. más allá del margen de la herida y aplicado a la herida después de despegar el adhesivo. Se puede usar una cinta alrededor de los bordes del vendaje para ayudar a mantenerlo en su lugar. El apósito de duodermo debe cambiarse y limpiarse cada tres días, o antes si el apósito está supurando mucho líquido.

Tratamiento farmacológico

Varias terapias farmacológicas dirigidas a reducir la calcinosis, en monoterapia o en combinación, han tenido éxito en casos aislados, pero ninguna parece ser consistentemente eficaz, y la mayoría de las pruebas provienen de informes de casos, series de casos pequeños y estudios abiertos pequeños. Además, estos agentes no han recibido la aprobación reglamentaria, ya que hasta hace poco no había medidas de resultados validadas para estudiarlos en ensayos clínicos aleatorizados, y su impacto clínico requiere un período de observación prolongado.

Bloqueadores de los canales de calcio

Bloqueadores de los canales de calcio (BCC) alteran la formación y cristalización del nidus de calcio al reducir el flujo intracelular de calcio en los tejidos afectados y los macrófagos locales. Diltiazem es el BCC más utilizado para el tratamiento médico de la calcinosis . Varios informes de casos han mostrado resultados positivos con diltiazem de 240 a 480 mg / día durante 1 a 12 años para calcinosis en pacientes con ES. En el estudio de Mayo Clinic, el diltiazem fue eficaz en 9 de cada 17 pacientes como terapia de primera línea para la calcinosis . Sin embargo, en un estudio retrospectivo más amplio de 23 pacientes con ESc y calcinosis en radiografías manuales, en el que 12 fueron tratados con 180 mg/día de diltiazem, se notificó una regresión clínicamente insignificante de las lesiones en tres pacientes . Se ha informado con menos frecuencia de la utilización de otros BCC . En el estudio de Palmieri et al., un paciente que no toleraba diltiazem recibió verapamilo sin respuesta efectiva . En el estudio de Mayo Clinic, un paciente que fue tratado con amlodipino mejoró . Los posibles efectos secundarios de los bloqueadores de los canales de calcio son hipotensión arterial, edema de las extremidades inferiores y dolor de cabeza. A pesar de esta evidencia contradictoria, algunos autores han propuesto el BCC como el tratamiento de primera elección para la calcinosis en la TCA .

Bisfosfonatos

Los bisfosfonatos pueden ser útiles para revertir el proceso de calcificación al inhibir la producción de citoquinas proinflamatorias de macrófagos y reducir el recambio de calcio. La asociación entre calcinosis y osteoporosis también sugiere que estos agentes pueden tener un papel en el tratamiento de la calcinosis. Se han publicado informes contradictorios sobre el efecto de los bisfosfonatos en la calcinosis. Un informe de seis pacientes con calcinosis distrófica asociada a DM o ES tratados con etidronato durante una media de 10 meses demostró poco éxito y, además, mostró que los tres pacientes con ES tenían progresión clínica y radiológica de las lesiones de calcinosis. . Sin embargo, otro paciente con ESc con calcinosis extensa que se sometió a examen clínico y radiológico fue tratado con etidronato durante 1 año y presentó mejoría funcional y regresión parcial de las lesiones . En un informe de caso más reciente se describió la resolución clínica y radiológica de la calcinosis en un paciente con ESc cutánea limitada (ceCSc) después de 6 meses de tratamiento con risedronato para la osteoporosis inducida por glucocorticoides . Se ha notificado que la infusión intravenosa de pamidronato es eficaz para la calcinosis en varios informes de casos/series, principalmente en pacientes con DM . Los efectos secundarios gastrointestinales (GI) como el reflujo ácido, la esofagitis y la ulceración esofágica son la principal preocupación para los pacientes y se pueden prevenir tomando el medicamento con el estómago vacío a primera hora de la mañana con al menos 8 onzas de agua y evitando los alimentos durante media hora. Dada la escasez de pruebas, la eficacia de los bisfosfonatos en el tratamiento de la calcinosis sigue sin estar clara.

Warfarina

Al antagonizar la vitamina K, la warfarina inhibe la producción de ácido gamma-carboxiglutámico, que tiene propiedades de unión a calcio y fosfolípidos, y se ha encontrado que aumenta en pacientes con calcinosis . Aunque varios estudios sugieren que la warfarina puede ser eficaz para pequeños depósitos calcificados ,la evidencia que respalda el uso de la warfarina en la calcinosis es contradictoria, y su uso no es ampliamente aceptado. En un estudio doble ciego controlado con placebo de 7 pacientes con ES o DM y evidencia de calcificaciones subcutáneas sustanciales y múltiples, tres pacientes recibieron 1 mg/día de warfarina durante 18 meses y cuatro pacientes recibieron placebo. Dos pacientes del grupo de tratamiento mostraron una disminución de la captación extra esquelética en la gammagrafía ósea de todo el cuerpo con inyección de difosfonato de 99m de tecnecio en comparación con ninguno en el grupo de placebo. . Una serie de casos de tres pacientes con ESc encontró que dos pacientes tenían resolución completa de su calcinosis diseminada evaluada en el examen físico después de 1 año de tratamiento con dosis bajas de warfarina. El paciente que no respondió tenía calcinosis de mayor tamaño y duración . Sin embargo, en otro estudio de seis pacientes con calcinosis extensa y de larga duración (uno con ESc) tratados con dosis bajas de warfarina durante una media de 14,6 meses, cinco presentaron empeoramiento clínico y radiológico de la calcinosis . En el estudio de Mayo Clinic, de 19 pacientes con calcinosis y ACTD, cuatro recibieron warfarina para afecciones distintas de la calcinosis, sin diferencias en la respuesta en comparación con el grupo que no recibió warfarina . Hay un riesgo bajo de hemorragias con warfarina y, en raras ocasiones, puede causar necrosis de la piel.

Minociclina

Este antibiótico de tetraciclina tiene propiedades antiinflamatorias y de unión al calcio. Robertson et al. se publicó un estudio de nueve pacientes con lcSSc y calcinosis tratados con 50 o 100 mg/día de minociclina durante un promedio de 3,5 años. Ocho pacientes que pudieron tolerar el tratamiento experimentaron una reducción de la ulceración y la inflamación asociadas a la calcinosis, con una disminución moderada en el tamaño de los depósitos evaluados clínica y radiográficamente. Un efecto inesperado fue el oscurecimiento de la calcinosis de color blanco/amarillo a azul/negro. Dos pacientes que interrumpieron temporalmente el tratamiento tuvieron recidiva de calcinosis, por lo que los autores recomendaron el uso cíclico a largo plazo de minociclina (tratamiento durante 4-8 semanas seguido de interrupción durante 3-4 meses). Los posibles efectos secundarios de la minociclina son pigmentación de la piel, mareos y sarpullido.

Colchicina

Al igual que con la minociclina, la colchicina parece ser más eficaz para reducir la inflamación asociada con la calcinosis que el tamaño de los depósitos de calcio . La colchicina tiene efectos antiinflamatorios al interrumpir la quimiotaxis y la fagocitosis leucocitarias mediante la inhibición de la polimerización de microtúbulos. Solo se han publicado unos pocos informes sobre el uso de colchicina en pacientes con ES . Un paciente con ESc y calcinosis prepatelar recibió 1 mg/día de colchicina oral y tuvo regresión de la inflamación local asociada y curación de úlceras cutáneas asociadas después de 2 meses de seguimiento . Otro paciente con esclerodermia lineal y calcinosis cutánea ulcerada fue tratado con colchicina 1 mg / día, con curación de las ulceraciones a los 4 meses . En el estudio de Mayo Clinic, tres de cada ocho pacientes tuvieron respuesta positiva con colchicina, de la cual uno informó la resolución completa de los depósitos de calcio. Los autores propusieron la colchicina como segunda opción para el tratamiento de la calcinosis después de la BCC . La colchicina puede causar diarrea, dolor abdominal y, más raramente, daño a los nervios o músculos.

Ceftriaxona

Esta cefalosporina de tercera generación es capaz de unirse a iones de calcio y formar complejos de calcio insolubles . Hay un informe de un paciente con morfea y múltiples depósitos de calcinosis que experimentó una regresión significativa de las lesiones de calcinosis y no nuevas lesiones con ceftriaxona (2 g/día) por vía intravenosa durante 20 días .

Probenecid

Probenecid es un medicamento uricosúrico aprobado para el tratamiento para prevenir ataques de gota. Aumenta el aclaramiento renal de fosfato y, por lo tanto, disminuye el nivel de fosfato sérico, reduciendo el proceso de calcificación. Aunque no se estudió en la ESc, un paciente con DM juvenil y calcinosis extensa que fue tratado con probenecid hasta 500 mg tres veces al día mostró mejoría clínica y radiográfica después de 7 meses . Puede causar sarpullido, diarrea y nefrolitiasis.

Hidróxido de aluminio

El hidróxido de aluminio también disminuye los niveles de fosfato sérico al disminuir la absorción intestinal. El hidróxido de aluminio se ha utilizado con éxito como tratamiento para la calcinosis en LES y varios pacientes con DM, con ablandamiento y reducción de tamaño de los depósitos de calcinosis . Se ha publicado un reporte de caso de tratamiento con hidróxido de aluminio 30 mL cuatro veces al día para calcinosis en un paciente con ES, que muestra una buena respuesta . Los efectos secundarios más comunes del hidróxido de aluminio son síntomas gastrointestinales como náuseas, estreñimiento, decoloración de las heces y dolor abdominal. Debe utilizarse con precaución en pacientes con insuficiencia renal, ya que el aluminio puede acumularse causando una grave depleción de fosfato y osteomalacia secundaria u osteoporosis.

Inmunoglobulinas intravenosas

El uso de inmunoglobulinas intravenosas (IGIV) en el tratamiento de la calcinosis es limitado y ha mostrado resultados mixtos. Solo un reporte de caso de calcinosis asociada a ES tratado con IGIV ha sido publicado por Schanz et al. Informaron que un paciente con lcSSc y calcinosis incapacitante del dedo índice izquierdo estaba libre de síntomas después de 5 meses de IGIV . Los autores plantean la hipótesis de que este efecto se basó en sus propiedades antiinflamatorias, posiblemente relacionadas con la supresión de macrófagos activados. Hay datos contradictorios sobre calcinosis asociada a DM con resultados positivos y negativos. Los posibles efectos secundarios son reacciones alérgicas y de infusión, dolor de cabeza, meningitis aséptica y trombosis.

Agentes biológicos

Dado el papel potencial de la inflamación y del TNF-α en la calcinosis, los agentes anti-TNF pueden ser útiles en el tratamiento de lesiones calcinóticas. Un reporte de caso de un paciente con superposición de miositis por ESc y calcinosis refractaria tratada con infliximab 3 mg/kg perfundido a las 0, 2 y 6 semanas, y cada 8 semanas a partir de entonces, mostró reducción en el tamaño de las calcificaciones y no nuevos depósitos a los 41 meses en imágenes por TC pélvica seriadas . El rituximab, un anticuerpo quimérico anti-CD20, puede ser otra terapia prometedora para tratar la calcinosis en pacientes con ESc. Una paciente de lcSSc con lesiones calcinóticas extensas experimentó una reducción del tamaño de estas en el examen físico, y su dolor mejoró sustancialmente después de 1 año de tratamiento con dos ciclos de rituximab (cuatro infusiones semanales de 375 mg/m2 cada una) con un intervalo de 18 meses . Otro reporte de caso reciente de una mujer con lcSSc que usaba el mismo régimen de rituximab para tratar la enfermedad pulmonar intersticial y la artritis mostró una resolución completa de la calcinosis en sus manos después de 7 meses de la primera infusión . En una serie de casos de 10 pacientes con ES tratados con uno o más ciclos de rituximab (cuatro perfusiones semanales de 375 mg/m2) para enfermedades pulmonares, cutáneas o articulares, se notificó que tres de cada seis pacientes que presentaban calcinosis basal presentaban mejoría clínica a los 6 meses del primer ciclo, que continuó mejorando hasta el final del periodo de seguimiento (37 ± 21 meses, intervalo 18-72 meses) . En contraste, Hurabielle et al. se notificó el caso de una paciente con ESc con signos radiográficos de calcinosis en la muñeca derecha, que recibió dos infusiones de rituximab (1 g cada una) en un intervalo de 2 semanas, y luego cada 6 meses, para enfermedad pulmonar intersticial y artritis. Posteriormente desarrolló calcinosis extensa en la muñeca y el codo izquierdo .

Las terapias emergentes

Las posibles terapias médicas futuras para la calcinosis en SSc y otras ACTD incluyen terapias vasodilatadoras más potentes, como los inhibidores de la fosfodiesterasa 5 y las prostaciclinas. Observaciones preliminares en el registro de Evaluación de Hipertensión Pulmonar y Reconocimiento de Resultados en Esclerodermia (PHAROS) han encontrado que dos pacientes con ES-hipertensión arterial pulmonar (HAP) y calcinosis tratados con treprostinil subcutáneo para HAP experimentaron simultáneamente una mejoría radiográfica de aproximadamente el 50% en sus lesiones de calcinosis después de 6 meses de tratamiento (Shapiro et al., datos no publicados). Otros agentes antiinflamatorios e inmunomoduladores, como los inhibidores de la calcineurina, otros agentes anti-TNF, anakinra (inhibidor del receptor de la IL-1) o tocilizumab (anticuerpo monoclonal contra la IL-6), pueden tener un efecto potencial sobre la calcinosis. Estos tratamientos necesitarán evaluación en estudios prospectivos y ensayos controlados aleatorizados.

Procedimientos intervencionistas

Vaporización láser de dióxido de carbono

El procedimiento de vaporización de tejido láser de dióxido de carbono (CO) es una técnica sin sangre que permite una excelente visualización y vaporización de los depósitos de calcio. Bottomley et al. se trataron seis pacientes con ESc con un total de 21 áreas de calcificación digital sintomática de los dedos y se encontró resolución completa del dolor y la función en 12, mejoría parcial en 5, poca mejoría en 2 y recurrencia de calcinosis en 2 después de una mediana de seguimiento de 20 meses . En un informe de caso más reciente, seis dígitos afectados en un paciente con lcSSc recibieron un solo tratamiento con vaporización láser de CO durante 5 años, con curación completa y resolución de los síntomas después de 6 semanas .

Litotricia extracorpórea por ondas de choque

La litotricia extracorpórea por ondas de choque (ESWL, por sus siglas en inglés) es una técnica mínimamente invasiva, segura y bien tolerada que puede ofrecer una remisión eficaz de los síntomas y la curación de las ulceraciones relacionadas con la calcinosis. Sparsa et al. se describió el caso de un paciente con lcSSc con calcinosis y ulceraciones secundarias extensas que fue tratado con éxito con ESWL . Un estudio prospectivo de nueve pacientes (tres con ESc) con calcinosis progresiva encontró que después de tres sesiones de ESWL a intervalos de 3 semanas, hubo una reducción en el área mediana de calcinosis de 3,1 a 1,9 cm2. Además, las puntuaciones de dolor en escala analógica visual (rango 0-10) disminuyeron de 7 a 2 después de 6 meses .

Escisión quirúrgica

La escisión quirúrgica es el tratamiento de elección para depósitos de calcio más grandes y profundos, especialmente cuando se localizan sobre tendones, vasos sanguíneos y nervios, cuya integridad y función deben preservarse. En la experiencia de Mayo Clinic, los 11 pacientes que se sometieron a escisión quirúrgica sola respondieron (ocho con respuesta completa), así como 16 de los 17 pacientes que recibieron terapia médica y quirúrgica (14 con respuesta completa). Por el contrario, solo 7 de los 19 pacientes tratados con terapia médica sola tuvieron alguna respuesta (uno con respuesta completa) . Los riesgos potenciales de la escisión quirúrgica son la cicatrización lenta de las heridas, que puede llevar a necrosis de la piel, infección y disminución del rango de movimiento . La incisión en la piel con drenaje es el procedimiento más simple, pero si esto no es suficiente, se puede obtener una extirpación parcial mediante legrado, como propone Saddic et al. Reportaron excelentes resultados clínicos, incluyendo disminución del dolor y tiempos de curación cortos, en un paciente con ceCLc que se sometió a un legrado de calcinosis en la punta del tercer dedo izquierdo . Un enfoque adicional es un procedimiento de citorreducción que utiliza una micro rebaba de alta velocidad para suavizar la calcinosis. Un estudio retrospectivo de nueve pacientes con ESc con calcinosis que afectaba los dedos mostró un alto grado de satisfacción del paciente y puntajes de discapacidad más bajos (medidos por el cuestionario de Discapacidad del Brazo, Hombro y Mano y el Cuestionario de Mano de Michigan) con este método. Sin embargo, ningún paciente notificó una resolución completa de la calcinosis y siete pacientes presentaron recidiva . En los casos de calcinosis grande, localizada y sintomática, se debe derivar a un cirujano con experiencia en el tratamiento de pacientes con ESc.