El linfoma de Hodgkin clásico
El LCH se caracteriza por la presencia de células RS y sus variantes morfológicas en un fondo reactivo compuesto de células inflamatorias mixtas (excepto en la variante rica en linfocitos). Las células RS clásicas (diagnósticas) son células grandes binucleadas o multinucleadas con cromatina pálida, membrana nuclear distinta, eosinofílica prominente única, nucléolo similar a la inclusión en cada lóbulo nuclear, y citoplasma anfofílico abundante (Fig. 75.2 A). Las variantes mononucleares con características citonucleares similares se denominan células de Hodgkin (ver Fig. 75.2 B). Las células momificadas son células RS y Hodgkin degeneradas con núcleos picnóticos y citoplasma condensado (ver Fig. 75.2 C). Estas variantes generalmente se ven en varias proporciones en los cuatro subtipos de cHL. Además, las células lacunares son características de la esclerosis nodular cHL, pero generalmente no de otros subtipos, que tienen citoplasma pálido abundante que con frecuencia se retrae en el tejido fijo de formalina, creando un espacio vacío (lagunas) alrededor de las células (ver Fig. 75.2 D).
El NSCHL se caracteriza por la cápsula ganglionar esclerótica y la presencia de bandas colagenosas que atraviesan el parénquima ganglionar, impartiendo un patrón nodular prominente (Fig. 75.3 A). Dentro de los nódulos hay un número variable de células RS y variantes, especialmente células lacunares, con un fondo de células inflamatorias mixtas compuestas por una proporción variable de linfocitos pequeños, histiocitos, células plasmáticas, eosinófilos y neutrófilos. Las células RS y sus variantes pueden estar dispersas por separado o formar agregados/láminas confluentes.
En MCCHL, la arquitectura de los ganglios linfáticos generalmente se borra difusamente, aunque se puede observar un patrón interfolicular en la afectación temprana. A diferencia del NSCHL, la cápsula ganglionar no está engrosada y no hay bandas colagenosas de fibrosis (ver Fig. 75.3 B). Las células y variantes de la RS generalmente se identifican fácilmente y se dispersan por todo el tejido ganglionar en un fondo inflamatorio mixto. En comparación con el NSCHL, el MCCHL se relaciona con mayor frecuencia con estadios más altos de la enfermedad y positividad al VEB, y es más probable que se observe en la población de pacientes infectados por el VIH.
LRCHL es un subtipo de cHL definido relativamente recientemente caracterizado por la presencia de células RS en un fondo de linfocitos casi exclusivamente pequeños, con escasez o ausencia de eosinófilos y neutrófilos. La gran mayoría de los casos muestran un patrón de crecimiento nodular, aunque también se ha descrito una variante difusa poco frecuente. En la gran mayoría de los casos, el ganglio linfático afectado es borrado por múltiples nódulos expansiles con zonas del manto expandidas y centros germinales residuales excéntricos con regresión (ver Fig. 75.3 C).
La LDCHL es extremadamente rara (<1% de cHL) con un aspecto histológico muy variable, pero en todos los casos se caracteriza por un predominio relativo de células RS en comparación con los linfocitos de fondo. Algunos casos se caracterizan por células RS dispersas en un fondo fibrótico difuso que contiene histiocitos, fibroblastos y pocos linfocitos. En otros, están presentes láminas de células RS de apariencia extraña, pleomórfica o anaplásica, que dan una apariencia sarcomatosa (ver Fig. 75.3 D).
El perfil inmunofenotípico de las células RS en todos los subtipos de cHL es similar. Las células RS son fuertemente positivas para CD30 con patrón membranoso y de Golgi en casi todos los casos (Fig. 75.4 A), y CD15 con intensidad de tinción variable en aproximadamente el 80% de los casos (ver Fig. 75.4 B). De acuerdo con su derivación de células B, las células RS expresan PAX-5 en casi todos los casos (95%), pero con una intensidad más débil en comparación con las células B pequeñas no neoplásicas circundantes (ver Fig. 75.4 C). Sin embargo, de acuerdo con su programa defectuoso de células B, las células RS carecen de producción de Ig, como lo demuestra la ausencia de cadena J, y son negativas para la mayoría de los antígenos asociados a células B: CD20 (expresado en solo 20-30% de los casos; a menudo solo en un subconjunto de células RS con intensidad débil/variable), CD19 y CD79a; así como los factores transcripcionales de células B OCT-2 y BOB.1 (cada uno se expresa en el 10% de los casos; la coexpresión es rara). Las células RS casi siempre son positivas para IRF4 / MUM1 y negativas para CD45 y EMA, características que pueden ayudar a distinguir cHL de NLPHL. La expresión de otros marcadores hematopoyéticos asociados al linaje, como las células T (CD4, granzima B), las células dendríticas (fascina, CCL17) y las células mieloides (receptor de factor 1 estimulante de colonias y α1−antitripsina) también está presente a menudo. Expresión LMP1 y/o EBER del VEB (ver Fig. 75,4 D) por células RS se observa en aproximadamente el 40% de los casos de cHL en general en los países occidentales, pero principalmente en MCCHL y LDCHL y con menos frecuencia en NSCHL y LRCHL. Sin embargo, se observa una asociación con el VEB en hasta el 90% de los casos de LCH en los países en desarrollo y en casi todos los casos de la población de pacientes con VIH.
Los linfocitos de fondo no neoplásicos, con la excepción de LRCHL, están compuestos predominantemente de células T con un marcado predominio de células CD4 positivas que coexpresan CD25 y FOXP3, consistentes con células T reguladoras inmunosupresoras (TReg). Además, hay una población significativa de células TH2. Las células TReg y TH2 son atraídas por citocinas (CCL5, CCL17 y CCL22) secretadas por las células RS. En los pacientes infectados por el VIH, a menudo hay un predominio de células T CD8 positivas. A diferencia de NLPHL, las células T CD57 positivas no aumentan en número en cHL.
Los estudios de reacción en cadena de la polimerasa realizados en células RS obtenidas por microdisección demostraron que en la gran mayoría de los casos de lCH (>98%), las células RS albergan reordenamiento del gen de IgH clonal. La IgH reorganizada muestra una alta carga de hipermutación somática en la región variable sin evidencia de mutación en curso, consistente con la derivación de células B del centro germinal o del centro postgerminal. También se han documentado casos raros que albergan reordenamientos de genes de receptores de células T. También se han observado alteraciones estructurales genéticas que modulan el microambiente tumoral. Por ejemplo, la amplificación 9p24.1 conduce a una expresión mejorada de PDL-1 por las células RS, que inhiben las funciones efectoras de las células T al unirse a PD-1 en las células T, mejorando la supervivencia de las células RS (Fig. 75.5).1