Laca de uñas Ciclopirox 8% HPCH en el Tratamiento de la Onicomicosis Leve a Moderada: Un Estudio Aleatorizado, Doble Ciego Controlado con Amorolfina Utilizando un Evaluador Ciego

Resumen

Este fue un ensayo clínico aleatorizado, controlado, de grupos paralelos con un evaluador ciego, diseñado para comparar la eficacia y seguridad del laca de uñas P-3051 con amorolfina al 5% en el tratamiento de la onicomicosis de uñas de leve a moderada. Los pacientes fueron tratados durante 48 semanas con P-3051 al día, o dos veces a la semana con amorolfina 5%. De los 120 pacientes evaluables, 60 (50,0%) recibieron P-3051 y 60 (50,0%) amorolfina 5%. Al inicio, los dos grupos eran homogéneos en términos de raza, patógenos, número de uñas de los pies afectadas y gravedad de la zona de la uña objetivo infectada. La superioridad estadística de P-3051 frente a amorolfina se alcanzó después de 48 semanas (éxito del tratamiento: 58,3% para P-3051 frente a 26,7% para amorolfina, p

© 2015 S. Karger AG, Basilea

Introducción

La onicomicosis es una infección micótica de las uñas, que afecta al 12-13% de la población en general . La enfermedad puede llevar a distrofias de uñas si no se trata, como onicolisis, decoloración y engrosamiento debido a la colonización por hongos del lecho y la matriz .

Mientras que la terapia sistémica oral se usa ampliamente para los casos más graves de onicomicosis, sin considerar el tema de los efectos secundarios o las interacciones medicamentosas , se recomiendan lacas tópicas para uñas para el tratamiento de la onicomicosis leve a moderada, ya que minimizan la exposición a medicamentos, las interacciones medicamentosas y los eventos adversos (EA).

Durante muchos años, solo ha habido dos productos tópicos, disponibles como formulaciones de laca de uñas, utilizados en la mayoría de los países europeos: amorolfine 5% y ciclopirox 8%. Ambos productos se aplican en un vehículo insoluble, que requiere limado de uñas antes de la aplicación y un disolvente orgánico para su eliminación.

En los últimos años, se ha aprobado y comercializado en más de 40 países una innovadora formulación de ciclopirox al 8% soluble en agua en tecnología de quitosano hidroxipropílico (HPCH) (P-3051). No requiere limado de uñas y se elimina fácilmente con agua, lo que mejora en gran medida el cumplimiento del paciente.

HPCH es capaz de formar una película invisible en la superficie de la uña, lo que puede prevenir la invasión de hongos . Además, HPCH permite que la composición permanezca en contacto con la superficie de la uña el tiempo suficiente para una penetración sustancial de ciclopirox en y a través de la uña .

P-3051 mostró una mejor penetración y una mayor eficacia prevista después de la aplicación múltiple in vivo a las uñas humanas en comparación con la formulación tradicional de ciclopirox insoluble al 8% y amorolfina al 5% .

En 2009, Baran et al. mostró una superioridad estadísticamente significativa de P-3051, en términos de eficacia, frente al laca de uñas de ciclopirox insoluble de referencia en 454 pacientes con onicomicosis de leve a moderada tratados durante 48 semanas.

Se dispone de datos controvertidos procedentes de estudios controlados para evaluar la eficacia de amorolfina al 5%. En un reciente estudio multicéntrico, aleatorizado, abierto y controlado realizado en 142 pacientes onicomicóticos, amorolfina 5% mostró curación completa en 12,7%.

En otro estudio controlado destinado a evaluar la eficacia de un laca de uñas terbinafina, se eligió amorolfina al 5% como comparador ; el estudio, realizado en 1.029 pacientes onicomicóticos, mostró una eficacia muy pobre del producto .

En general, en las últimas décadas, el despliegue de un evaluador ciego se ha convertido en una práctica común en los ensayos clínicos de onicomicosis en casos de diferentes características del producto. Este enfoque se considera unánimemente científicamente válido y se ha convertido en la práctica habitual al comparar productos tópicos que no pueden quedar ciegos por razones obvias. Por lo tanto, Polichem SA decidió evaluar la eficacia clínica de P-3051 versus amorolfina 5%, en un ensayo clínico comparativo, utilizando un evaluador ciego.

Pacientes y métodos

Diseño del estudio

Este fue un estudio aleatorizado, controlado, de grupos paralelos, bajo un evaluador ciego (estudio PM1125, N. o de EudraCT 2011-003087-70). El objetivo del ensayo fue evaluar la eficacia y la seguridad de P-3051 (Ciclopoli® 8%, Taurus Pharma, Bad Homburg, Alemania) frente a amorolfine 5% (Loceryl® 5%, Galderma Laboratorium GmbH, Düsseldorf, Alemania) en pacientes con onicomicosis subungueal lateral distal de uñas de los pies, causada por dermatofitos, levaduras y mohos, de al menos una uña grande (uña diana), sin presencia de espigas amarillas, dermatofitoma o afectación de la lúnula.

De acuerdo con el protocolo, los pacientes de 18 a 75 años de edad, tenían que firmar un consentimiento informado antes del reclutamiento. Se inscribieron en el ensayo aquellos pacientes con un área de la uña diana infectada ≥25 y ≤75%, y con KOH positivo y cultivo para patógenos fúngicos de las uñas en el momento de la detección.

No se permitió el uso concomitante de tiña pedis plantar grave, otras anomalías de las uñas (como psoriasis o liquen plano) y el uso de cualquier tratamiento sistémico o tópico.

Después de un período de rodaje de 4-5 semanas, necesario para obtener el resultado de cultivo de las muestras de uñas, los pacientes fueron aleatorizados en una proporción de 1:1 para recibir laca de uñas P-3051 o amorolfine al 5% (visita de aleatorización). El investigador asignó los tratamientos, numerados secuencialmente, a cada paciente de acuerdo con una lista de aleatorización.

Se instruyó a los pacientes para que realizaran una aplicación diaria de laca de uñas durante un ciclo de tratamiento de 48 semanas con P-3051 o una aplicación dos veces por semana con amorolfina al 5%, de acuerdo con las instrucciones del prospecto.

El estudio se realizó de forma abierta, debido a los diferentes horarios de administración y a las características técnicas de las dos formulaciones (es decir, los procedimientos de eliminación). Se utilizó la metodología de evaluación ciega aceptada para evitar el sesgo potencial de un diseño abierto. Los pacientes fueron sometidos a otras cinco visitas clínicas a las 4, 8, 12, 24 y 48 semanas.

Evaluaciones de eficacia y seguridad

Las principales variables de eficacia fueron la tasa de curación completa, el éxito del tratamiento y la curación micológica, evaluadas en diferentes momentos de la población por intención de tratar (ITT). La curación completa se definió como un compuesto de microscopía KOH negativa y cultivo negativo para patógenos fúngicos sin compromiso clínico residual de la uña del pie diana. El éxito del tratamiento se definió como microscopía KOH negativa y cultivo negativo para patógenos fúngicos, así como compromiso residual de ≤10% de la uña del pie diana. La curación micológica se definió como microscopía directa negativa y cultivo negativo. La seguridad fue evaluada por el investigador a través del registro de EA.

Fotografías y Planimetría

En la visita de detección y en cada visita de estudio (excepto en la visita de aleatorización), antes del raspado de uñas para la prueba micológica, el investigador tomó dos fotografías digitales en condiciones estándar utilizando una cámara réflex de una sola lente. La primera fotografía mostraba la uña grande del pie como aparecía. Luego, el investigador local trazó directamente el contorno del área enferma (si está presente) en la uña del paciente, tomando fotografías adicionales.

Las imágenes relacionadas con las visitas en las semanas 24 y 48, con el contorno del área enferma dibujado por el investigador local, fueron revisadas por el evaluador ciego.

Análisis estadísticos

Se consideró necesario un tamaño de muestra de 120 pacientes (60 pacientes por grupo) para detectar una diferencia del 14% en la tasa de éxito entre los dos grupos de tratamiento en función de los resultados de estudios previos , en los que P-3051 y amorolfine alcanzaron el parámetro de eficacia en el 80 y el 66% de los pacientes, respectivamente. Suponiendo una tasa de fracaso de los exámenes de detección de 30% de los pacientes con cultivo fúngico negativo, se tuvo que seleccionar a unos 160 pacientes para los exámenes de detección. Los análisis estadísticos se realizaron utilizando el software SAS ® 9.2 (SAS Institute Inc., Cary, N. C., USA).

El nivel de significancia fue igual al 5% para todas las pruebas, y no se realizaron ajustes para pruebas múltiples.

El análisis principal de eficacia se realizó en la población ITT, es decir, en todos los pacientes incluidos y aleatorizados y en aquellos que habían recibido al menos una dosis del fármaco del estudio.

Se utilizó la prueba z para evaluar la diferencia entre los dos tratamientos con respecto a la proporción de éxito del tratamiento y la proporción de casos completamente curados a las semanas 12, 24 y 48.

La población de seguridad se definió como todos los pacientes aleatorizados y tratados al menos una vez.

Los EA se basaron en la población de seguridad. Se codificaron utilizando MedDRA versión 16, y las tasas de incidencia se tabularon por Término Preferido y por Clasificación de Órganos y Sistemas por grupo de tratamiento. El análisis de seguridad incluyó la tabulación del tipo y la frecuencia de todos los EA. Los resultados se resumieron por su relación con los fármacos del estudio y por su gravedad (es decir, leve, moderada o grave).

Número necesario para Tratar Análisis

El número necesario para tratar (NNT) es una medida epidemiológica que se utiliza para evaluar la eficacia de la intervención de atención médica, por lo general el tratamiento con un medicamento. El NNT es el número medio de pacientes que necesitan tratamiento para prevenir un desenlace adverso adicional (es decir, el número de pacientes que necesitan tratamiento para que uno se beneficie en comparación con un control en un ensayo clínico). Se define como la inversa de la reducción absoluta del riesgo (pensada como una forma de medir el tamaño de una diferencia entre la eficacia de dos tratamientos), como se describe en el artículo de hitos de Laupacis et al. . El NNT es útil si se evalúan varios tratamientos para la misma medida de resultado en pacientes con condiciones basales y duraciones de tratamiento similares . El NNT ideal es 1, donde todos mejoran con el tratamiento y nadie mejora con el control. Cuanto mayor sea el NNT, menos eficaz será el tratamiento.

El NNT y los límites de confianza inferiores/superiores del 95% se obtienen comúnmente invirtiendo la reducción absoluta del riesgo del fármaco activo frente al placebo y los límites de confianza inferiores/superiores del 95% asociados.

Resultados

Demografía y Características basales

En general, 154 pacientes fueron examinados y 120 pacientes fueron aleatorizados a uno de los tratamientos. Todos los pacientes eran caucásicos, y hubo una mayor proporción de mujeres en comparación con los hombres. Ambos grupos fueron homogéneos en cuanto al sexo, la edad y el peso, así como en cuanto al número de uñas de los pies afectadas, los patógenos causantes y el porcentaje de la zona de la uña objetivo infectada. Esto es consistente con una población de onicomicosis moderada. Las características basales de la población del estudio y los resultados micológicos en el momento de la inclusión se resumen en la tabla 1.

Eficacia

La Figura 1 informa de los resultados observados para la tasa de curación completa. El número de pacientes curados en la semana 48 fue de 21 (35,0%) en el grupo P-3051 y de solo 7 (11,7%) en el grupo amorolfine 5%, lo que resultó en una superioridad estadística muy alta (p < 0,001) a favor de P-3051. En la semana 24, 9 pacientes (15,0%) en el grupo de P-3051 y 6 (10,0%) en el grupo de amorolfina 5% ya estaban curados. Sin embargo, la diferencia entre los grupos no fue estadísticamente significativa (p = 0,408) en este momento. La cura completa de la infección de uñas tratada con P-3051 al final del tratamiento se documenta en la figura 2.

La figura 3 representa los resultados observados en el parámetro de éxito del tratamiento: en la semana 48, 35 pacientes se consideraron tratados con éxito (58,3%) en el grupo P-3051 frente a solo 16 pacientes (26,7%) en el grupo amorolfine 5% (p < 0.001), lo que resulta en una superioridad estadística muy alta de P-3051. En la semana 24, 24 pacientes (40,0%) en el grupo de P-3051 y 16 (26,7%) en el grupo de amorolfina 5% mostraron un beneficio clínico. La diferencia entre los grupos no fue estadísticamente significativa (p = 0,121) en este momento.

Los resultados en la semana 48 mostraron que se observó curación micológica en los 60 pacientes (100,0%) del grupo P-3051 y en 49 (81).7%) en el grupo amorolfina 5%, mostrando un efecto estadísticamente significativo muy alto (p < 0,001) a favor de P-3051. De 11 (18,3%) fallas micológicas en el grupo amorolfina 5%, 8/47 (17%) fueron dermatofitos y 3/11 (27%) fueron Candida spp., mientras que se erradicaron los mohos (2/2). Los resultados se muestran en la figura 4.

Estos resultados también son consistentes con los dos parámetros (microscopía de KOH y cultivo) cuando se toman por separado (no se muestran los datos).

Los resultados en la semana 24 mostraron que la curación micológica se observó en 58 pacientes (96,7%) en el grupo P-3051 y en 52 (86,7%) en el grupo amorolfine 5%: en este caso, la diferencia entre los grupos fue estadísticamente significativa (p < 0,05) a favor de P-3051, también en la semana 24.

Seguridad

Ninguno de los pacientes en ninguno de los grupos había un grave AEs, AEs de intensidad grave, relacionada con el tratamiento AEs o cualquier AEs que condujo a la interrupción definitiva del tratamiento. Un paciente (1.6%) en el grupo P-3051 se interrumpió temporalmente el tratamiento por EA, consistente en traumatismo del pie derecho. Dado que no se notificaron EA graves o relacionados con el tratamiento que condujeran a la interrupción temporal o definitiva de los medicamentos del estudio en ningún paciente de ninguno de los grupos, es posible confirmar que ambos tratamientos fueron bien tolerados sin ningún problema de seguridad.

Análisis de NNT en PM1125

Como PM1125 no incluyó un grupo de placebo, se calculó una estimación «putativa» del efecto placebo utilizando los datos recogidos de estudios controlados con vehículos (sin P-3051) notificados en la tabla 2 . La estimación conjunta de la tasa de curación en el grupo de vehículos (2,11%), obtenida combinando los cinco estudios, se utilizó como grupo de control histórico de vehículos.

Los NNTs calculados utilizando datos de curación completa se muestran en la tabla 3. Los datos de NNT muestran claramente que P-3051 es casi 4 veces más eficaz que amorolfina 5%. En otras palabras, si bien es necesario tratar solo a 3 pacientes con P-3051 para obtener una curación promedio de 1, es necesario tratar a 11 pacientes con amorolfina al 5% para obtener los mismos resultados clínicos. Además, el intervalo de confianza del 95% sin solapamiento indica una superioridad estadísticamente significativa de P-3051 versus amorolfina 5%.

Análisis de NNT en Estudios europeos previos de ECA

Se realizó un análisis adicional comparando los datos recopilados de los estudios pivotales de Baran et al. (Ensayo pivotal P-3051), Gupta et al. y Elewski et al. (amorolfina al 5% como referencia, calculada con placebo del fármaco de prueba y solución de uñas terbinafina). Los NNTs calculados utilizando datos de curación completa de estudios pivotales se muestran en la tabla 4.

Los datos de NNT muestran claramente que P-3051 es casi 6 veces más eficaz que amorolfina 5% en la curación completa. Los intervalos de confianza del 95% sin solapamiento indican una superioridad estadísticamente significativa de P-3051 versus amorolfina 5%. Además, el P-3051 parece clínicamente superior en comparación con la formulación estándar de ciclopirox insoluble al 8%.

Discusión

Este ensayo clínico comparó dos de los tratamientos tópicos más utilizados en Europa en el tratamiento de la onicomicosis, P-3051 (ciclopirox 8% hidrolacquer de uñas) y amorolfina 5%.

Aunque ya se habían obtenido resultados alentadores en estudios in vitro e in vivo utilizando tecnología HPCH, en términos de una mejor permeación activa de P-3051 en comparación con amorolfina, todavía faltaba un estudio clínico comparativo entre los dos compuestos, y por esta razón se ha realizado.

Se eligió la curación micológica como criterio de valoración independiente objetivo para la evaluación de agentes antifúngicos . En este estudio clínico, se ha tratado un amplio espectro de patógenos de las uñas, revelando un efecto similar tanto de P-3051 como de amorolfina al 5% en los hallazgos micológicos hasta la semana 24 de tratamiento. En los siguientes 6 meses de tratamiento, la actividad antifúngica de P-3051 aumentó hasta el 100%, en términos de conversión a cultivo negativo y análisis de microscopía KOH, confirmando la actividad antifúngica de P-3051, como ya lo demostraron Baran et al. .

Por otro lado, amorolfine 5% ejerció el efecto máximo a las 24 semanas, pero sorprendentemente, su actividad antifúngica disminuyó después de 48 semanas de tratamiento.

Este problema se explica por la aparición de cepas resistentes a amorolfina 5% y la conocida falta de tolerancia o resistencia de los hongos al ciclopirox, probablemente por sus múltiples mecanismos de acción; este hecho puede contribuir a la reducción de la tasa de recaída en el grupo P-3051 en comparación con el grupo amorolfina 5%, debido a la posible selección de cepas resistentes a medicamentos en este último caso.

Después de un tratamiento de 48 semanas, incluso la eficacia clínica de amorolfine 5% mostró una mejora modesta en comparación con los resultados obtenidos después de 6 meses de tratamiento. Este hallazgo contrasta con las recomendaciones de los expertos, que sugieren que la duración del tratamiento con medicamentos tópicos en la onicomicosis de leve a moderada no debe ser inferior a 1 año. Incluso se sugirió que una extensión de la duración del tratamiento a 18 meses podría producir un mejor resultado clínico que refleje la verdadera patología de las uñas .

En nuestra experiencia, los beneficios clínicos adicionales esperados en las siguientes 24 semanas de tratamiento y relacionados con el crecimiento normal de la uña parecían ser casi cero, debido a la posible aparición de recaídas o resistencia.

Sin embargo, en el presente ensayo, la eficacia del laca de uñas amorolfina al 5% (con una tasa de curación completa de aproximadamente el 12%) es mayor que los resultados dados en el estudio de Elewski et al. (donde la tasa de curación completa fue de 0,96%) y sustancialmente en línea con los datos obtenidos en el estudio de Paul et al. (12.7%).

La tasa de eficacia mostrada por P-3051 en este ensayo, con respecto al estudio pivotal anterior , podría ser una referencia a una población basal en términos de infecciones por patógenos de uñas más leves.

Por lo tanto, no es sorprendente que se notificaran tasas de eficacia más altas con criterios menos restrictivos pero ciertamente más cercanos al manejo diario de la enfermedad.

Finalmente, los resultados obtenidos en este estudio cabeza a cabeza entre P-3051 y amorolfine 5% no son inesperados. De hecho, la comparación del análisis de NNT indicó una mejor eficacia clínica de P-3051 versus amorolfina 5%, variando de 4 a 6 veces.

Tanto P-3051 como amorolfine 5% fueron muy bien tolerados, lo que confirma un excelente perfil de seguridad.

Conclusión

Los resultados de este estudio clínico comparativo frente a amorolfina al 5% y del estudio pivotal previo frente a la formulación insoluble de ciclopirox al 8% llevaron a considerar a P-3051 como el fármaco tópico más eficaz para el tratamiento de la onicomicosis de leve a moderada.

Su eficacia, diferente de la de amorolfina al 5%, se mantiene a largo plazo gracias a la capacidad bien documentada del ciclopirox, que no induce resistencia a los hongos.

En consecuencia, a partir de ahora, P-3051 debe considerarse como el estándar de oro para el tratamiento tópico de la onicomicosis.

Reconocimiento

Este proyecto fue financiado por Polichem SA, que diseñó y realizó el estudio, recolectó los datos, realizó la gestión de los datos, el análisis de los datos y la interpretación de los datos.

Declaración de Ética

El estudio fue revisado y aprobado por los Comités de Revisión Institucional/Comités de Ética Independientes pertinentes y se llevó a cabo entre febrero de 2012 y junio de 2014 siguiendo las Buenas Prácticas Clínicas (CPMP/ICH/135/95), la Declaración de Helsinki y sus modificaciones posteriores, así como la normativa nacional.

Declaración de divulgación

Ninguno de los autores tiene afiliación o está involucrado en ninguna organización o entidad con algún interés financiero o no financiero (como relaciones personales o profesionales, afiliaciones, conocimientos o creencias) en el tema o los materiales discutidos en el documento.

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