La deficiencia de Cb1C es un trastorno autosómico recesivo raro causado por mutaciones en el gen MMACHC . Es el error innato más común del metabolismo de la vitamina B12.
La proteína MMACHC defectuosa causa niveles disminuidos de adenosilcobalamina (AdoCbl) y metilcobalamina (MeCbl), cofactores de las enzimas metilmalonil-COA mutasa y metionina sintasa . La MeCbl es necesaria para la metilación intracitoplasmática de la homocisteína en metionina por la metionina sintasa. AdoCbl actúa como cofactor de la metilmalonil coenzima A mutasa durante la transformación de L-metilmalonil-CoA en succinil-CoA. Por lo tanto, las características biológicas de la enfermedad cblC son la hiperhomocisteinemia con baja metioninemia y aciduria metilmalónica (MMA) . Se recomienda encarecidamente que, en caso de sospecha de deficiencia de cblC, se inicien las investigaciones mediante un ensayo de la homocisteína plasmática total. Si la homocisteína total está elevada, se deben recoger muestras de plasma y orina para determinar MMA, metionina, folato y vitamina B12 antes de iniciar el tratamiento de emergencia .
Actualmente, se identifican 87 mutaciones en el gen MMACHC, de las cuales la mutación c. 271dupA es la más frecuente. Los pacientes heterocigotos parecen tener enfermedad de inicio tardío. El fenotipo parece estar determinado por las mutaciones menos perjudiciales . Nuestro paciente, al igual que otros pacientes con MAT de inicio tardío en deficiencia de cblC, es heterocigoto con mutación c. 271dupA y mutación missense (c. 556G > A en nuestro caso).
En la mayoría de los casos, la cblC ocurre durante el primer año de vida con fenotipo grave que incluye afectación neurológica, como microcefalia, convulsiones, retraso del desarrollo, ataxia e hipotonía, anemia megaloblástica y/o trastornos cardíacos, renales y oculares.
La insuficiencia renal en la deficiencia de cblC se debe a la MAT. La etiología del daño endotelial en este entorno sigue siendo en gran medida desconocida . La hiperhomocisteinemia induce toxicidad endotelial vascular y alteraciones de las propiedades antitrombóticas del endotelio. Curiosamente, no se ha notificado que la hiperhomocisteinemia aislada (es decir, sin hipometioninemia y/o acidemia metilmalónica) cause ninguna enfermedad renal específica aparte del tromboembolismo. Posiblemente, se requieren anomalías bioquímicas adicionales como acidemia metilmalónica y/o deficiencia de metionina para desarrollar MAT . Estudios recientes también han demostrado el papel del estrés oxidativo (proteínas de choque térmico, ubiquitinas y proteínas involucradas en la vía del glutatión). El aumento de la producción de especies reactivas de oxígeno desencadena el estrés del retículo endoplásmico y la apoptosis .
La enfermedad de inicio tardío se observa en adolescentes y adultos jóvenes. A menudo es un diagnóstico difícil porque la insuficiencia renal con hemólisis es el único signo de la enfermedad y la trombopenia puede estar ausente en este entorno específico de MAT. Solo se han notificado en la literatura unos pocos casos de síndrome urémico hemolítico de aparición tardía relacionado con deficiencia de cblC .
Un informe reciente describió una serie de siete pacientes de 6 a 26 años con MAT renal histológicamente probada en el contexto de deficiencia de cblC de inicio tardío . El análisis histológico mostró MAT glomerular y arteriolar en todos los pacientes con trombos intravasculares e intraglomerulares . La histología de los 7 pacientes se comparó con la de 16 controles con deficiencia de cblC MAT independiente: un aspecto vacuolado de la membrana basal glomerular y depósitos intensos de IgM de pared capilar glomerular fueron, como en nuestro paciente, más marcados en el caso de deficiencia de cblC .
El tratamiento de la deficiencia de cblC se basa en la suplementación con altas dosis de vitamina B12, betaína y ácido fólico . Esta suplementación mejoró dramáticamente la función renal en nuestro paciente, como en otros casos documentados.
La peculiaridad de nuestro paciente fue la asociación de la deficiencia de cblC con la presencia de anticuerpos anti-factor H circulantes.
Se han notificado previamente dos casos de deficiencia de cblC y disfunción de la vía alternativa del complemento. El primero fue una niña de 6 años con microangiopatía trombótica causada por la asociación de deficiencia de cblC y mutación heterocigótica del factor H. Fue tratada con intercambio de plasma y terapia vitamínica, lo que permitió el destete de diálisis, pero fue seguido de insuficiencia renal crónica persistente. El segundo paciente era un bebé de 6 meses de edad que tenía microangiopatía causada por deficiencia de cblC . A pesar de la terapia vitamínica, la evolución no fue favorable con la necesidad de hemodiálisis. El nivel de C3 del lactante disminuyó y se sospechó una disfunción alternativa asociada a la vía del complemento. Se inició el tratamiento con eculizumab a pesar de que no se detectaron anomalías en la vía alternativa del complemento y de que se logró el destete de diálisis .
Hasta donde sabemos, este reporte de caso de deficiencia de cblC asociada con anticuerpos del factor H (FH) es el primero en documentarse.
El síndrome urémico hemolítico atípico (SHUA) asociado a Anti-HF ocurre predominantemente en la infancia . Se ha observado una fuerte asociación entre autoanticuerpos anti-FH y una deleción homocigótica de CFHR1 y CFHR3, que codifican las proteínas relacionadas con el complemento FH 1 y 3 . En nuestro paciente no se observó ningún signo de activación del complemento en plasma, el nivel antigénico plasmático de HFC fue normal y no se encontraron anomalías en los genes HFC, IFC, BFC, PCM y C3. El paciente llevaba dos copias de los genes CFHR1-CFHR3.
Las anomalías de la vía alternativa del complemento podrían coexistir con la deficiencia de cblC a través de un mecanismo dual.
En nuestro paciente, el resultado mejoró drásticamente con la terapia con vitaminas y el eculizumab. El tratamiento con rituximab se ha prescrito para el tratamiento de anticuerpos anti-factor H. En nuestro paciente, esta estrategia permitió el destete de eculizumab después de que los niveles de anticuerpos anti-factor H fueran < 1000 UA / ml.
La deficiencia de cblC es una causa de microangiopatía incluso en adultos jóvenes y puede revelarse por insuficiencia renal aislada en ausencia de trombopenia. Su incidencia es probablemente subestimada y la homocisteína debe medirse en pacientes con sHUA . La MAT con afectación renal puede tener una combinación compleja de factores de riesgo que incluyen autoanticuerpos anti-HF en presencia de deficiencia de cblC.