La Coenzima de vitamina B12 y sus Compuestos Modelo

La vitamina B12 o cianocobalamina se aisló por primera vez como un factor de anemia anti perniciosa. Durante mucho tiempo ha fascinado a los químicos debido a su estructura compleja única y diversas actividades catalíticas. La vitamina B12 es biológicamente inactiva y sus formas activas se conocen como coenzimas o cofactores B12 que desempeñan un papel importante en las reacciones enzimáticas esenciales relacionadas con las síntesis de ácidos nucleicos, proteínas y lípidos. La vitamina B12 es producida por microorganismos (bacterias/hongos) y esta es solo una vitamina que contiene metal (cobalto). Las plantas no producen ni contienen vitamina B12 y las fuentes de alimentos incluyen huevo, carne, pescado, leche y otros productos lácteos.

Lenhert y Crowfoot-Hodgkin en 1961 descubrieron que la coenzima B12 contiene un grupo adenosil unido al centro de cobalto por un enlace directo C-Co, lo que indicaba, por primera vez, la presencia de un enlace metal-carbono en los sistemas biológicos (Fig. 1). El enlace Co-C en la coenzima B12 se considera uno de los enlaces σ-organocobálticos más estables jamás reportados. Se vio que, el sistema de ligandos macrocíclicos en la vitamina B12, en realidad influye y modifica las propiedades del cobalto de manera significativa, lo que le permite formar un enlace Co–C altamente estable. Crowfoot-Hodgkin fue recompensado con el Premio Nobel de química (1964) por determinar la compleja estructura de estado sólido de la vitamina B12 (junto con las estructuras de otras moléculas de importancia biológica, como la penicilina y el colesterol) mediante el uso de espectroscopia de difracción de rayos X.

Las coenzimas/cofactores conocidos de B12 son cobalaminas alquilo (RCbl), que consisten en un complejo de cobalto de ligando macrocíclico tetrapirrol (anillo de corrina) con un nucleótido colgante (5,6-dimetilbenzimidazol unido intramolecular) que ocupa el cinco sitio de coordinación de un Co octaédrico(III), y la sexta posición está ocupada por diferentes grupos R en diferentes cofactores, metilcobalamina (MeCbl, R = CH3) y coenzima B12 (5′-desoxiadenosilcobalamina, AdoCbl, R = 5′-desoxiadenosil). En la vitamina B12, la sexta posición está ocupada por un ligando CN (cianocobalamina, CNCbl, R = CN) y es una especie biológicamente inactiva. El sistema de anillos de corrina en las coenzimas de vitamina B12 es aproximadamente plano y las cadenas laterales cortas (acetamida) se extienden por encima del plano del anillo de corrina, mientras que las cadenas laterales largas (propionamida) se extienden por debajo del plano del anillo. Desde el punto de vista químico, las cobalaminas alquilo son estables y resistentes a los ácidos, pero complejos organocobálticos termolábiles y fotolábiles. Las coenzimas de vitamina B12 muestran una alta reactividad solo en presencia de apoenzimas correspondientes y su tasa de labilización del enlace Co–C podría incrementarse en un factor 1013, lo que indica que los cambios conformacionales de las proteínas juegan un papel importante en la estabilidad y reactividad del enlace Co–C.

Todas las reacciones conocidas de enzimas dependientes de B12 implican la creación y ruptura del enlace Co–C. Los diferentes modos de escisión de los enlaces Co-C σ se han postulado para las dos coenzimas de vitamina B12, AdoCbl y MeCbl. Las enzimas que contienen coenzima de adenosilcobalamina(AdoCbl) requieren la escisión homolítica del enlace Co–C, lo que resulta en la formación de alamina cob (II)y radical 5′-desoxiadenosil, por ejemplo, enzimas isomerasa y mutasa, que catalizan el desplazamiento intramolecular 1,2 de un átomo de hidrógeno y un grupo electronegativo.

La metilcobalamina (MeCbl)es un cofactor de las enzimas metiltransferasas que requieren una escisión heterolítica del enlace Co–C que deja ambos electrones en el cobalto, lo que resulta en la formación de carbocatión de metilo y alamina de Co(I). Estas enzimas participan en las reacciones de transferencia de metilo, por ejemplo, metionina sintasa. (Higo. 3).

Modelos de coenzimas de vitamina B12

Después del trabajo pionero de Hodgkin, se ha informado de un gran número de compuestos organocobálticos y algunos de estos compuestos se han propuesto como modelos de vitamina B12. G. N. Schrauzer y Kohnle en 1964 informaron que la reacción de la coenzima B12 se puede simular con complejos de Co(III) mucho más simples de la dimetilglioxima monoaniónica (dmgH), el grupo R y B. (Fig. 4).

Aquí, R es un grupo orgánico unido σ al cobalto, por ejemplo, alquilos, y B es un ligando de base axial neutro trans a Co-C, por ejemplo, piridina, H2O, etc. Estos compuestos han sido nombrados como «cobaloximas» para enfatizar su similitud con las cobalaminas. Se han sintetizado numerosas cobaloximas con diferentes dioximas ecuatoriales y ligandos axiales (R y B) para estudiar el efecto de la naturaleza estérica y electrónica de los ligandos sobre la estabilidad del enlace Co–C. Además, muchos otros análogos de vitamina B12 se han sintetizado con una variedad de ligandos de tipo base Schiff, por ejemplo, BAE y SALEN (Figs. 5a y 5b). Complejos del tipo + (Fig. 5c) con un ligando tetradentado monoaniónico fue reportado por Costa, et al. Complejos de cobalto con porfirinas y ligandos macrocíclicos tetraaza (1,4,8,11-tetraazaciclotetradecano) (Fig. 5d) también se han estudiado como compuestos modelo B12.

La cobaloxima como Mejor Modelo de Coenzima B12

Aunque se han reportado muchos compuestos modelo, se ha observado que las cobaloximas simples simulan las reacciones de las coenzimas de vitamina B12 de manera más cercana. Modelo de dioximas ecuatoriales el anillo de corrina de las coenzimas B12 y los datos cristalográficos disponibles sobre las cobalaminas sugirieron que los efectos estructurales del cambio en el grupo R axial son similares a los encontrados en las cobaloximas. Los cálculos teóricos también han mostrado una estrecha similitud entre la cobalamina y la cobaloxima. La reducción de dos electrones de la cobaloxima, produce Co (I), como súper nucleófilo, que al reaccionar con CH3I da . Esta reacción es muy similar a la química de la coenzima B12. Además, los estudios de los efectos impuestos por las dioximas ecuatoriales y la base axial sobre las propiedades del enlace Co–C dan una idea de la escisión de homólisis y heterólisis del enlace Co–C en las coenzimas B12. Aparte de estos, las cobaloximas se pueden sintetizar fácilmente por alquilación de un paso de Co(I), generada in situ a partir de los materiales de partida fácilmente disponibles y baratos (dimetilglioxima y piridina), mientras que la mayoría de los otros sistemas quelatos exigen la síntesis de ligando seguida de complejación metálica.

Es fácil incorporar ligandos con diversas propiedades en la cobaloxima alquilo y esto no se puede introducir tan fácilmente en otros sistemas modelo. Más importante aún, las cobaloximas son un sistema ideal para la determinación estructural mediante espectroscopia de RMN. Todas estas ventajas han llevado a un estudio exhaustivo de las propiedades de las cobaloximas para imitar las características de las coenzimas B12. Sin embargo, estudios recientes sobre cobaloximas han indicado que han superado su relevancia inicial como modelo B12. Han adquirido un campo de investigación independiente debido a su rica química y aplicaciones versátiles como precursores en la síntesis orgánica y como catalizadores en diversas reacciones de transformación orgánica, incluidas las reacciones de polimerización.

1. Wikipedia y otras fuentes en línea.
2. Introducción a la vitamina B12: Link
3. Noble prize in chemistry 1964 Link
4. G. N. Schrauzer, Organocobalt chemistry of vitamin B12 model compounds (cobaloximes), Acc. Chem. Res.1968, 1497-103
5. aand in Vitamin B12 Model Compounds, Angew. Chem. 1976, 15 (7), 417-426
6. K. H. Reddy, Coordination compounds in Biology, Resonance, June 1999. Link
7. Synthesis of cobaloxime derivatives: Link