Infección por citomegalovirus

¿Está Seguro del Diagnóstico?

Se puede presentar infección sintomática por citomegalovirus humano (CMV) en recién nacidos o en individuos inmunodeprimidos, incluidos los infectados con VIH/SIDA, los receptores de trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) y los receptores de trasplante de órganos. Los síntomas de infección por CMV en estas poblaciones son extremadamente variables. Los individuos inmunocompetentes rara vez presentan síntomas de enfermedad que no sean un síndrome similar a la mononucleosis leve. En este capítulo, el CMV se clasifica de la siguiente manera: enfermedad de inclusión citomegálica del recién nacido, mononucleosis por CMV en la población inmunocompetente, CMV en receptores de trasplantes y CMV en la población con SIDA.

• Hallazgos característicos del examen físico

La enfermedad congénita por CMV es la causa más común de infección intrauterina en los seres humanos, y la infección congénita es la principal causa infecciosa de sordera y retraso mental en los Estados Unidos. La enfermedad de inclusión citomegálica del recién nacido ocurre después de una infección primaria o recurrente de una mujer embarazada, seguida de transmisión vertical de la enfermedad al feto. Dado que el CMV suele ser asintomático en adultos inmunocompetentes, el diagnóstico de la infección por CMV en una mujer embarazada utilizando solo manifestaciones clínicas es bastante difícil. De las mujeres embarazadas con infección primaria por CMV, menos del 5% presenta síntomas de infección. La sospecha de infección por CMV en el feto puede ocurrir cuando se observan ciertos hallazgos de ultrasonido, pero solo el 5-25% de los fetos infectados con CMV exhiben tales hallazgos. Los hallazgos incluyen intestino ecogénico, ascitis, hidropesía fetal, calcificaciones intracraneales o hepáticas, microcefalia, derrame pleural y restricción del crecimiento intrauterino de inicio temprano.

Si la infección materna primaria ocurre durante el embarazo, especialmente durante el primer trimestre, la tasa de transmisión es de aproximadamente el 40%, en comparación con solo el 1% después de la infección secundaria. Entre el diez y el quince por ciento de los bebés infectados congénitamente tendrán síntomas al nacer, como retraso del crecimiento intrauterino, microcefalia, atrofia cerebral, ictericia, trombocitopenia, convulsiones, hepatoesplenomegalia, calcificaciones intracraneales, petequias y una apariencia de «panecillo de arándanos» secundaria a eritropoyesis extramedular (Figura 1). Aproximadamente el 5% de estos bebés morirán, principalmente por coagulación intravascular diseminada, disfunción hepática o sobreinfección bacteriana. De los que sobreviven, los estudios estiman que entre el 60 y el 90% desarrollarán secuelas neurológicas a largo plazo, como pérdida auditiva neurosensorial (unilateral y bilateral), retraso mental, parálisis cerebral, paraparesia y deterioro de la visión o ceguera por coriorretinitis.

Figura 1.

La mayoría de los bebés infectados congénitamente (85-90%) no presentan signos ni síntomas al nacer. Sin embargo, el 7-15% de los pacientes clínicamente asintomáticos pueden desarrollar secuelas tardías, incluida la pérdida de audición neurosensorial, que es, con mucho, la consecuencia más común. En el feto, la presencia de hallazgos de ecografía sospechosos de infección por CMV debe provocar pruebas inmediatas del feto.

La infección por CMV en pacientes inmunocompetentes es el resultado de una infección primaria aguda por CMV, más comúnmente en forma de mononucleosis inducida por CMV. Se debe sospechar la infección por CMV en un paciente con fiebre, fatiga y malestar, sin ningún resultado de un examen físico o características históricas que apunten a un diagnóstico específico. El síndrome es clínicamente indistinguible de la mononucleosis infecciosa por el Virus de Epstein-Barr (VEB). No hay hallazgos característicos en el examen físico que establezcan o sugieran definitivamente el diagnóstico de infección por CMV. Similar a la infección por VEB, 80-100% de los pacientes desarrollan una erupción maculopapular y morbiliforme cuando se les administra ampicilina (u otras penicilinas) durante la enfermedad.

Otras posibles erupciones cutáneas independientes de la administración de antibióticos incluyen eritema nodoso, eritema multiforme, vasculitis cutánea, vasculopatía y esclerodermia sin cuerpos de inclusión. De manera similar a la infección por VEB, los pacientes infectados con CMV pueden tener linfocitos atípicos y transaminitis leve, pero la prueba puntual heterófila en pacientes con CMV es negativa. El curso de la enfermedad suele ser benigno y autolimitado. En raras ocasiones, se pueden desarrollar complicaciones que incluyen anemia hemolítica, infarto esplénico, neumonía intersticial, trombocitopenia, síndrome de Guillain-Barré, meningoencefalitis, miocarditis, artritis, pleuritis y síndromes que involucran los sistemas gastrointestinal o genitourinario.

El CMV es una de las infecciones más comunes que se producen en los receptores de trasplante de órganos y trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH). Sin profilaxis adecuada, hasta un 30-80% (dependiendo del estado serológico del donante y del receptor) de estos pacientes pueden experimentar infección por CMV. Los pacientes que han recibido trasplantes de hígado, riñón o corazón pueden presentar síndrome de CMV o progresar a enfermedad de CMV invasiva de tejidos, lo que resulta en daño de órganos terminales. El síndrome de CMV se presenta con fiebre y malestar transitorios, frecuentemente asociados con leucopenia o trombocitopenia. Sin embargo, debe tenerse en cuenta que la fiebre puede estar ausente en pacientes que reciben inmunosupresión a dosis altas. La enfermedad por CMV invasiva tisular se asocia con afectación de órganos específicos (gastro-intestinal, neumonitis, nefritis, hepatitis, encefalitis, miocarditis y retinitis, etc.).). La presentación con hepatitis, leucopenia y neumonitis se conoce como la «tríada mortal», y estos pacientes a menudo sucumben a sobreinfecciones bacterianas u oportunistas que infectan con mayor frecuencia el pulmón.

En pacientes que han recibido trasplantes alogénicos de médula ósea, la aparición del CMV ocurre entre 50 y 70 días después del trasplante. De los pacientes que se infectan con CMV, la neumonía es la complicación más grave con una mortalidad de más del 50%. Sin embargo, los regímenes profilácticos más nuevos redujeron la incidencia a menos de 5% de los receptores de TCMH alogénicos. Además, debido a la profilaxis con ganciclovir y al tratamiento preventivo, la enfermedad por CMV se ha convertido en un problema más importante después del día 100 del trasplante. En receptores de trasplante de órganos hematopoyéticos y sólidos, la infección por CMV es un factor de riesgo importante para infecciones bacterianas y fúngicas invasivas. En general, el CMV aumenta el riesgo de rechazo del injerto y disminuye la capacidad del sistema inmunitario del huésped para defenderse de la infección.

Desde el advenimiento de la terapia antirretroviral de gran actividad (TARGA), la incidencia de la enfermedad por CMV en la población con SIDA ha disminuido. Muchos pacientes con VIH están infectados con CMV, sin embargo, la enfermedad por CMV generalmente solo se presenta en aquellos con inmunodeficiencia grave. El recuento medio de CD4 en el momento del diagnóstico es inferior a 25/mm3.

La retinitis por CMV es la forma más frecuente de enfermedad por CMV en pacientes con SIDA, representando el 80-90% de la enfermedad por CMV en esa población de pacientes, seguida de la infección del tracto gastrointestinal. Los síntomas clínicos de la retinitis por CMV incluyen moscas volantes, visión borrosa y pérdida de las proporciones del campo visual. Es una afección indolora, pero puede progresar rápidamente a ceguera si no se evalúa y trata de inmediato. En el examen fundoscópico, se puede visualizar un exudado amarillo-blanco con hemorragia o una lesión granular blanca.

La infección del tracto gastrointestinal puede resultar en colitis por CMV con síntomas de diarrea, hematoquecia y dolor abdominal que puede progresar a perforación del intestino. La esofagitis por CMV se presenta con odinofagia. Las inclusiones de CMV se encuentran en las células endoteliales cuando se realiza una biopsia. El CMV puede afectar el sistema nervioso como polirradiculopatía que causa disfunción intestinal y vesical acompañada de debilidad en las extremidades inferiores o hallazgos de resonancia magnética que muestran realce periventricular. La encefalitis por CMV es generalmente indistinguible de la encefalitis por VIH.

En el paciente inmunodeprimido, las lesiones cutáneas más comunes son las úlceras (Figura 2), generalmente en la zona perianal y en las nalgas. Estas ulceraciones cutáneas son el resultado de la infección por CMV del endotelio vascular y la posterior destrucción de los vasos sanguíneos. Otras manifestaciones cutáneas que se han notificado incluyen púrpura, petequias, erupción morbiliforme, erupción maculopapular, vesículas y placas y nódulos indurados (Figura 3, Figura 4, Figura 5).

Figura 2.

Gráfico 3

Gráfico 4

Gráfico 5

• Resultados esperados de los estudios de diagnóstico

El diagnóstico tisular de la infección por CMV es muy específico, pero no sensible. En cuanto a la histología, el CMV se caracteriza por la apariencia de «ojo de búho» que representa cuerpos de inclusión dentro de las células endoteliales infectadas (Figura 6). Como sugiere el nombre de citomegalovirus, las células están agrandadas de 2 a 3 veces su tamaño normal, contienen inclusiones intranucleares grandes y están rodeadas por un halo transparente. La confusión puede ocurrir debido a que las inclusiones parecen similares a las observadas en el virus del herpes simple y la infección por el virus de la varicela zóster.

Figura 6.

El método más preciso para detectar la infección fetal por CMV es la amniocentesis después de 21 semanas de gestación con amplificación de la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) por CMV, que es 90% sensible y específica. La detección no puede predecir la gravedad de la enfermedad. En el recién nacido, la prueba más precisa es el aislamiento del CMV en la orina. El CMV se puede verter en la orina de los niños infectados cuando eran recién nacidos hasta por 8 años.

Otras modalidades de diagnóstico incluyen cultivo de tejidos, detección histológico-citológica, métodos inmunológicos, pruebas de ácido nucleico y detección de antígenos. El cultivo convencional ha sido reemplazado en gran medida por el cultivo de viales con cáscara utilizando anticuerpos marcados con fluoresceína debido a su ventaja de producir resultados en varios días en comparación con semanas con sensibilidad comparable. El CMV se puede aislar para cultivos de tejidos en orina, saliva, leche materna, heces, semen, secreciones cervicales y sangre periférica, pero la orina y la saliva son los más utilizados.

Otros métodos de diagnóstico incluyen inmunofluorescencia con anticuerpos monoclonales específicos del antígeno pp65 en leucocitos y sondas de ADN o ARN radiomarcadas o marcadas con biotina. Estos métodos utilizan células de sangre periférica, tejido de autopsia, biopsias y células amnióticas. Las modalidades serológicas incluyen la fijación del complemento, el ensayo de inmunoabsorción enzimática (ELISA), la inhibición de la hemaglutinación y el ensayo de aglutinación de látex.

¿Quién está en Riesgo de Desarrollar esta Enfermedad?

Todas las personas están en riesgo de desarrollar una infección por CMV, pero las que están en riesgo de desarrollar una enfermedad incluyen recién nacidos, fetos, individuos inmunodeprimidos y pacientes con VIH/SIDA. El virus del CMV es omnipresente en todo el mundo, con una seroprevalencia que varía geográficamente. En los países en desarrollo, las tasas de seroprevalencia pueden alcanzar cerca del 100%, mientras que en los países desarrollados solo alrededor del 50% de los adultos tienen evidencia de infección. En los Estados Unidos, las tasas más altas están asociadas con la edad más avanzada, el género femenino y los ingresos familiares más bajos. Del sesenta al ochenta por ciento de los humanos infectados no presentan síntomas clínicos. Aproximadamente, entre el 0,2 y el 2,5% de los recién nacidos en los Estados Unidos tienen cada año una infección congénita por CMV, pero el 90% son asintomáticos.

En los EE.UU., la seroprevalencia del CMV es entre un 25% y un 30% más alta en negros hispanos y mexicoamericanos que en blancos no hispanos. La seroprevalencia del CMV es entre un 15% y un 20% mayor en los hogares de ingresos bajos y medios en comparación con los hogares de ingresos más altos. Los recién nacidos con CMV congénito también presentan seroprevalencia similar a la mencionada anteriormente para la población general. Las madres pobres y no blancas tienen más probabilidades de tener hijos con infección congénita por CMV.

La transmisión sexual también parece desempeñar un papel en la infección por CMV, ya que las personas con factores de riesgo sexual, como parejas múltiples, homosexuales masculinos y antecedentes de enfermedades de transmisión sexual, tienen más probabilidades de infectarse con CMV. Se ha demostrado que las mujeres tienen una mayor seroprevalencia en comparación con los hombres.

La infección por CMV que ocurre en la infancia es asintomática y con frecuencia ocurre en el entorno de la guardería, donde la transmisión de saliva y otras secreciones es más común. En adultos inmunocompetentes, el virus se transmite a través de secreciones, que es más probable que ocurran durante la actividad sexual o las interacciones físicas íntimas. La transfusión de sangre conlleva un riesgo del 3 al 4% de transmisión del CMV; sin embargo, dado que el CMV se transporta en linfocitos polimorfonucleares, el uso de sangre agotada de leucocitos o criopreservada disminuye el riesgo y es particularmente útil cuando los receptores de trasplantes requieren transfusión.

Los pacientes con VIH con recuentos bajos de CD4 son más susceptibles a la enfermedad por CMV. Como se mencionó anteriormente, el recuento medio de CD4 de pacientes con VIH diagnosticados con enfermedad por CMV es inferior a 25 / mm3. Esto debe distinguirse de la positividad al CMV, en la que los pacientes no son sintomáticos, y puede ocurrir en pacientes con VIH con cualquier recuento de CD4.

Los receptores de trasplantes tienen riesgo de desarrollar la enfermedad por CMV y hay tres patrones de transmisión. El noventa y cinco por ciento de los receptores de trasplantes de órganos se infectan con CMV cuando se transfieren células de donante seropositivas, latentemente infectadas, a un receptor seronegativo. La incidencia de la enfermedad por CMV en estos pacientes es del 50-65%. El segundo patrón de infección es cuando un receptor seropositivo experimenta la reactivación de la infección latente por CMV. La incidencia de enfermedad sintomática es del 10-20%. El tercer patrón de infección por CMV en los receptores de trasplantes se conoce como superinfección. Ocurre cuando se trasplanta un aloinjerto de donante seropositivo a un receptor seropositivo. La incidencia de la enfermedad en estos pacientes es del 15-25%.

¿Cuál es la Causa de la Enfermedad?

• Etiología

El CMV, o virus del herpes humano 5, es un virus de ADN que pertenece a la familia Herpesviridae y a la subfamilia Betaherpesvirinae. El virus ingresa al huésped humano a través de las superficies mucosas del tracto respiratorio superior, el tracto gastrointestinal y el tracto urogenital. Por lo tanto, las posibles fuentes de infección incluyen secreciones orales, orina, leche materna, semen y secreciones cervicales y vaginales. La transmisión indirecta puede ocurrir a través de fómites contaminados.

El virus utiliza células polimorfonucleares para diseminarse por el cuerpo y puede diseminarse para infectar varios órganos. En el feto y el recién nacido, la infección por CMV afecta con mayor frecuencia a las glándulas salivales y las neuronas. En individuos inmunocompetentes, el virus infecta típicamente tejidos linfoides. En pacientes inmunodeprimidos infectados con CMV, el virus se dirige a los pulmones u otros órganos.

• Fisiopatología

Tras la infección de las células, el CMV causa citomegalia y condensación de la masa nuclear, mientras que la infección de órganos provoca inflamación y disfunción orgánica resultante. La infección pulmonar produce citomegalia y cuerpos de inclusión nuclear acompañados de inflamación. en las ulceraciones cutáneas, las inclusiones nucleares se encuentran en las células endoteliales capilares. En el tracto gastrointestinal, se producen ulceraciones que pueden resultar en hemorragia y perforación intestinal con neumatosis intestinal resultante. En el hígado, la infección por CMV causa hepatitis de leve a moderada en el 30-50% de los pacientes trasplantados y las pruebas de función hepática anormales son comunes. Las células citomegálicas también se encuentran en el epitelio de las vías biliares de los recién nacidos infectados con CMV.

Es posible que el CMV cause inmunosupresión al disminuir la proporción de linfocitos T colaboradores a linfocitos supresores. Además, se ha encontrado CMV en varios tumores humanos, implicándolo como un posible contribuyente a la tumorogénesis. En adultos inmunocompetentes, el CMV desaparece a los pocos meses de la infección primaria, evade el sistema inmunitario del huésped para permanecer latente y puede reactivarse en cualquier momento.

Implicaciones y complicaciones sistémicas

En el paciente inmunocompetente infectado con CMV, generalmente no hay complicaciones sistémicas. En el paciente con SIDA, las complicaciones sistémicas incluyen retinitis por CMV, colitis por CMV y esofagitis por CMV. La terapia implica un diagnóstico temprano y un tratamiento agresivo. La retinitis por CMV se diagnostica mediante examen fundoscópico y se debe realizar si los síntomas clínicos sugieren enfermedad. Se debe mantener un umbral bajo para la evaluación oftalmológica porque la retinitis por CMV causa ceguera rápidamente.

La colitis por CMV y la esofagitis se diagnostican mediante endoscopia con biopsia que muestra inclusiones citomegálicas. En el paciente trasplantado, las complicaciones sistémicas se producen como resultado de la infección por CMV e incluyen infecciones bacterianas, fúngicas u oportunistas graves y potencialmente mortales. La terapia implica un diagnóstico temprano de tales infecciones y un tratamiento agresivo.

Opciones de tratamiento

No se recomienda terapia antiviral para el tratamiento de la infección congénita por CMV. No hay procedimientos quirúrgicos ni modalidades físicas en el tratamiento del CMV. Las opciones de tratamiento médico en el cuadro I son para pacientes de SIDA infectados por CMV y receptores de trasplantes.