Hoja Informativa de la Enfermedad de Charcot-Marie-Tooth

¿Qué es la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth?

La enfermedad de Charcot-Marie-Tooth (TMC) forma parte de un grupo de trastornos que causan daño a los nervios periféricos, los nervios que transmiten información y señales desde el cerebro y la médula espinal hacia y desde el resto del cuerpo, así como información sensorial, como el contacto con la médula espinal y el cerebro. La TMC también puede afectar directamente a los nervios que controlan los músculos. La debilidad muscular progresiva generalmente se nota en la adolescencia o en la adultez temprana, pero la aparición de la enfermedad puede ocurrir a cualquier edad. Debido a que los nervios más largos se ven afectados primero, los síntomas generalmente comienzan en los pies y la parte inferior de las piernas y luego pueden afectar los dedos, las manos y los brazos. La mayoría de las personas con TMC tienen alguna discapacidad física, aunque es posible que algunas personas nunca sepan que tienen la enfermedad.

La TMC, también conocida como neuropatía motora y sensorial hereditaria, es uno de los trastornos neurológicos hereditarios más comunes, que afecta a aproximadamente 126.000 personas en los Estados Unidos y a 2,6 millones de personas en todo el mundo. Casi todos los casos son hereditarios. Es posible tener dos o más tipos de TMC, que ocurre cuando la persona tiene mutaciones en dos o más genes, cada uno de los cuales causa una forma de la enfermedad. La TMC es una enfermedad genética heterogénea, lo que significa que las mutaciones en diferentes genes pueden producir síntomas clínicos similares. CMT lleva el nombre de los tres médicos que la describieron en 1886.

Actualmente no existe cura para la TMC, pero se puede tratar con terapia de apoyo. Por lo general, la TMC no es potencialmente mortal y rara vez afecta a los músculos que participan en funciones vitales como la respiración. Las personas con la mayoría de las formas de TMC tienen una esperanza de vida normal.

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¿Qué causa la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth?

Una célula nerviosa comunica información a objetivos distantes enviando señales eléctricas a una parte larga y delgada de la célula llamada axón. El axón está rodeado de mielina, una cubierta que actúa como el aislamiento de un cable eléctrico y ayuda a la transmisión de señales eléctricas a alta velocidad. Sin un axón y una vaina de mielina intactos, las señales que recorren el nervio y el axón son lentas o tienen una señal débil, lo que significa que las células nerviosas periféricas se vuelven incapaces de activar los músculos o transmitir información sensorial de las extremidades a la médula espinal y el cerebro.

La CMT es causada por mutaciones en genes que apoyan o producen proteínas involucradas en la estructura y función del axón del nervio periférico o de la vaina de mielina. Se han identificado más de 40 genes en la CMT, y cada gen está vinculado a uno o más tipos de la enfermedad. Además, se pueden vincular múltiples genes a un tipo de TMC. Más de la mitad de todos los casos de TMC son causados por una duplicación del gen PMP22 en el cromosoma 17.

Aunque diferentes proteínas son anormales en diferentes formas de enfermedad por TMC, todas las mutaciones afectan principalmente el funcionamiento normal de los nervios periféricos. Los defectos genéticos en la mielina causan disfunción del recubrimiento, que distorsiona o bloquea las señales nerviosas, mientras que otras mutaciones limitan la función axonal y causan pérdida axonal.

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¿Cuáles son los síntomas de la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth?

La CMT afecta los nervios sensoriales y motores (nervios que desencadenan un impulso para que un músculo se contraiga) en los brazos, las manos, las piernas y los pies. Los nervios afectados degeneran lentamente y pierden la capacidad de comunicarse con sus objetivos distantes. La degeneración de los nervios motores produce debilidad muscular y disminución de la masa muscular (atrofia) en los brazos, las piernas, las manos o los pies.

Las características tempranas típicas incluyen debilidad o parálisis de los músculos del pie y de la parte inferior de la pierna, lo que puede causar dificultad para levantar el pie (caída del pie) y una marcha escalonada alta con tropiezos o caídas frecuentes. Las personas también pueden notar problemas de equilibrio. Las deformidades de los pies, como arcos altos y dedos de los pies rizados (dedos en martillo), también son comunes en la CMT. La parte inferior de las piernas puede tomar una forma de «botella de champán invertida» debido a la pérdida de masa muscular. A medida que la enfermedad avanza, se pueden presentar debilidad y atrofia en las manos, lo que causa dificultad con las habilidades motoras finas. La degeneración de los axones nerviosos sensoriales puede reducir la capacidad de sentir calor, frío y tacto. Los sentidos de vibración y posición (propiocepción) a menudo disminuyen en individuos con TMC. La enfermedad también puede causar curvatura de la columna vertebral (escoliosis) y desplazamiento de la cadera. Muchas personas con TMC desarrollan contracturas: acortamiento crónico de los músculos o tendones alrededor de las articulaciones, lo que impide que las articulaciones se muevan libremente. Los calambres musculares son comunes. El dolor nervioso puede variar de leve a severo, y algunas personas pueden necesitar aparatos ortopédicos para pies o piernas u otros dispositivos ortopédicos para mantener la movilidad. Algunas personas con TMC experimentan temblores, y la visión y la audición también pueden affected.In en casos raros, se pueden presentar dificultades respiratorias si los nervios que controlan los músculos del diafragma se ven afectados.

La gravedad de los síntomas puede variar mucho entre individuos e incluso entre miembros de la familia con la enfermedad y la mutación genética. La progresión de los síntomas es gradual.

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¿Cómo se hereda la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth?

Las mutaciones genéticas en la CMT se heredan en tres patrones distintos: autosómico dominante, autosómico recesivo y ligado al cromosoma X, todos los cuales están vinculados a los cromosomas de una persona. Cada persona tiene 23 pares de cromosomas. Los primeros 22 pares se denominan «autosomas» y se heredan independientemente del sexo biológico de la persona. Cada individuo normalmente posee dos copias de cada gen en los autosomas, una heredada de cada padre. Autosómico dominante significa que solo se necesita una copia del gen CMT, de cualquiera de los padres, para contraer la enfermedad, y un hijo de uno de los padres afectados (ya sea madre o padre) tiene un 50 por ciento de probabilidades de heredar el trastorno. Los trastornos autosómicos recesivos ocurren cuando un niño recibe dos genes mutados, uno de cada padre; ninguno de los padres normalmente tendría la enfermedad. Sus hijos tienen un 25 por ciento de probabilidades de heredar la enfermedad. Los trastornos autosómicos, tanto dominantes como recesivos, afectan por igual a hombres y mujeres.

Otros tipos de TMC se heredan de forma ligada al cromosoma X, lo que significa que dependen de los cromosomas que determinan el sexo de una persona. Las mujeres tienen dos cromosomas X, uno heredado de cada padre. Los hombres tienen un cromosoma X y un cromosoma Y, con el cromosoma Y heredado del padre. Un hijo de una madre que tiene un trastorno en uno de sus cromosomas X tiene una probabilidad de 1 en 2 de heredar el trastorno.

En algunos casos, una nueva mutación ocurre espontáneamente en el material genético de la persona durante la concepción, sin haber sido transmitida de padres a hijos. La nueva mutación se puede transmitir a los hijos de un individuo.

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¿Cuáles son los tipos de enfermedad de Charcot-Marie-Tooth?

Hay muchos tipos diferentes de enfermedad por TMC, que pueden compartir algunos síntomas, pero varían según el patrón de herencia, la edad de inicio y si el axón o la vaina de mielina están comprometidos.

La CMT1 es causada por anomalías en la vaina de mielina. El trastorno autosómico dominante tiene seis subtipos principales.

• CMT1A es el resultado de una duplicación del gen en el cromosoma 17 que contiene las instrucciones para producir la proteína periférica de mielina-22 (PMP22). La proteína PMP22 es un componente crítico de la vaina de mielina. La sobreexpresión de este gen causa la estructura y función anormales de la vaina de mielina. La CMT1A suele ser progresiva lentamente. Las personas experimentan debilidad y atrofia de los músculos de la parte inferior de las piernas a partir de la infancia; más tarde experimentan debilidad en las manos, pérdida sensorial y problemas en los pies y las piernas. Una neuropatía distinta de la CMT1A llamada neuropatía hereditaria con predisposición a la parálisis por presión (HNPP, por sus siglas en inglés) es causada por la deleción de uno de los genes PMP22. En este caso, los niveles anormalmente bajos del gen PMP22 provocan neuropatía desmielinizante episódica y recurrente.
• CMT1B es causada por mutaciones en el gen que lleva las instrucciones para la fabricación de la proteína de mielina cero (MPZ, también llamada P0), que es otro componente crítico de la vaina de mielina. La mayoría de estas mutaciones son mutaciones puntuales, lo que significa que un error ocurre en una sola letra del código genético del ADN. Hasta la fecha, los científicos han identificado más de 120 mutaciones puntuales diferentes en el gen P0. La CMT1B produce síntomas similares a los encontrados en la CMT1A.
• Otras causas menos comunes de la CMT1 son el resultado de mutaciones en los genes SIMPLE (también llamados LITAF), EGR2, PMP22 y NEFL, respectivamente.

La CMT2 es el resultado de anomalías en el axón de la célula nerviosa periférica, en lugar de la vaina de mielina, y es menos común que la CMT1. Este trastorno autosómico dominante tiene más de una docena de subtipos (algunos de los cuales tienen sus propias variantes), y cada subtipo está asociado con mutaciones en un gen específico. Los síntomas son similares a los observados en la CMT1, pero las personas con CMT2 a menudo tienen menos discapacidad y pérdida sensorial que las personas con CMT1. El inicio de la CMT2 suele ser en la infancia o la adolescencia. Algunos tipos de CMT2 pueden tener afectación de las cuerdas vocales o del nervio frénico, lo que causa problemas para hablar o respirar.

CMT3, o enfermedad de Dejerine-Sottas, es una neuropatía desmielinizante particularmente grave que comienza en la infancia. Los bebés tienen atrofia muscular severa, debilidad, retraso en el desarrollo de las habilidades motoras y problemas sensoriales. Los síntomas pueden progresar a discapacidad grave, pérdida de sensibilidad y curvatura de la columna vertebral. Este trastorno poco frecuente puede ser causado por mutaciones en múltiples genes, incluidos PMP22, MPZ y EGR2, y puede heredarse de forma dominante o recesiva.

La CMT4 comprende varios subtipos diferentes de neuropatías desmielinizantes, axonales y motoras que se heredan de forma autosómica recesiva. Cada subtipo de neuropatía es causado por una mutación en un gen diferente (se han identificado varios genes en CMT4). Las mutaciones pueden afectar a una población étnica en particular y producir características fisiológicas o clínicas distintas. Las personas con CMT4 generalmente desarrollan síntomas de debilidad en las piernas en la infancia y en la adolescencia es posible que no puedan caminar. La CMT4 es poco frecuente en los Estados Unidos.

CMTX1 (también llamado CMT X, Tipo 1) es la segunda forma más común de CMT. Esta enfermedad ligada al cromosoma X es causada por mutaciones en un gen que proporciona instrucciones para producir la proteína conexina-32. La proteína connexin-32 se encuentra en las células mielinizantes de Schwann, células que se envuelven alrededor de los axones nerviosos y forman la vaina de mielina. Los hombres que heredan el gen mutado muestran síntomas moderados a graves de la enfermedad que comienzan en la última infancia o adolescencia. Las mujeres que heredan un gen mutado a menudo presentan síntomas más leves que los hombres o no muestran síntomas.

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¿Cómo se diagnostica la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth?

El diagnóstico de TMC comienza con una historia clínica detallada, antecedentes familiares y examen neurológico. Un médico buscará evidencia de debilidad muscular en los brazos, piernas, manos y pies, disminución del volumen muscular, reducción de los reflejos tendinosos y pérdida sensorial. El médico también buscará evidencia de deformidades en los pies y otros problemas ortopédicos, como escoliosis leve o una formación anormal de la articulación de la cadera. Un signo específico que se puede encontrar en las personas con CMT1 es el agrandamiento de los nervios que se puede sentir o incluso ver a través de la piel, especialmente en el codo. Estos nervios agrandados, llamados nervios hipertróficos, son causados por vainas de mielina anormalmente engrosadas.

El médico puede ordenar estudios de conducción nerviosa y electromiografía (EMG). Durante los estudios de conducción nerviosa, se colocan electrodos en la piel sobre un músculo o nervio. Estos electrodos producen un pequeño impulso eléctrico que estimula los nervios y proporciona información cuantificable al capturar la actividad eléctrica de un músculo o nervio distal (los de las manos, la parte inferior de los brazos, la parte inferior de las piernas y los pies) que puede ayudar al médico a llegar a un diagnóstico. La EMG consiste en insertar un electrodo de aguja a través de la piel hasta el músculo y medir la actividad bioeléctrica de los músculos. Anomalías específicas en las lecturas significan pérdida de axones. La EMG puede ser útil para caracterizar aún más la distribución, la actividad y la gravedad de la afectación de los nervios periféricos.

Las pruebas genéticas, que incluyen el análisis de una muestra de sangre, pueden detectar los tipos más comunes de TMC (actualmente no se dispone de pruebas de ADN para todos los tipos de TMC).

Una biopsia de nervio consiste en extraer y analizar una pequeña pieza de nervio periférico bajo el microscopio, por lo general tomada de la pantorrilla de la pierna a través de una incisión en la piel. Las personas con CMT1 suelen mostrar signos de mielinización anormal. Específicamente, se pueden ver formaciones que parecen bulbos de cebolla que representan axones rodeados por capas de células de Schwann remielinizantes. Las personas con CMT2 generalmente muestran signos de degeneración axonal sin evidencia de desmielinización.

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¿Cómo se trata la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth?

No hay cura para la TMC, pero las terapias físicas y ocupacionales, los aparatos ortopédicos y otros dispositivos ortopédicos, y la cirugía ortopédica pueden ayudar a las personas a sobrellevar los síntomas incapacitantes de la enfermedad. Además, se pueden recetar medicamentos para aliviar el dolor a personas que tienen dolor nervioso intenso.

Es importante mantener la movilidad, la flexibilidad y la fuerza muscular. Comenzar un programa de tratamiento temprano puede retrasar o reducir la degeneración nerviosa y la debilidad muscular antes de que progrese hasta el punto de discapacidad. La fisioterapia incluye entrenamiento de fuerza muscular, estiramiento de músculos y ligamentos y ejercicio aeróbico moderado. Un programa de ejercicios especializado aprobado por el médico de la persona puede ayudar a aumentar la resistencia, aumentar la resistencia y mantener la salud en general.

Muchas personas con TMC requieren tirantes para el tobillo y otros dispositivos ortopédicos para mantener la movilidad diaria y prevenir lesiones. Los aparatos ortopédicos pueden ayudar a prevenir los esguinces de tobillo al proporcionar apoyo y estabilidad durante actividades como caminar o subir escaleras. Los zapatos o botas de caña alta también pueden dar soporte a la persona para los tobillos débiles. Las férulas para el pulgar pueden ayudar con la debilidad de las manos y la pérdida de la motricidad fina. Los dispositivos de asistencia se deben usar antes de que se establezca la discapacidad, ya que pueden prevenir la tensión muscular y reducir el debilitamiento muscular.

Algunas personas con TMC pueden decidir someterse a una cirugía ortopédica para tratar deformidades graves en los pies y las articulaciones, mejorar la capacidad de caminar y disminuir el dolor.

La terapia ocupacional implica aprender nuevas formas de hacer frente a las actividades de la vida diaria. Por ejemplo, las personas con debilidad en los brazos y las manos pueden aprender a usar cierres de velcro o cierres en lugar de botones en la ropa, o nuevas formas de alimentarse utilizando tecnología de asistencia.

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¿Qué investigación se está haciendo?

La misión del Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y Accidentes Cerebrovasculares (NINDS) es buscar conocimientos fundamentales sobre el cerebro y el sistema nervioso y utilizar esos conocimientos para reducir la carga de las enfermedades neurológicas. El NINDS es un componente de los Institutos Nacionales de Salud (NIH), el principal defensor de la investigación biomédica en el mundo.

La investigación en curso sobre CMT incluye esfuerzos para identificar más genes y proteínas mutantes que causan los diversos subtipos de enfermedades, descubrir los mecanismos de degeneración nerviosa y atrofia muscular con el objetivo de desarrollar intervenciones para detener o ralentizar estos procesos debilitantes, y desarrollar terapias para revertir la degeneración nerviosa y la atrofia muscular.

El NINDS apoya la Red de Investigación Clínica de Enfermedades Raras de los NIH, que está formada por diferentes consorcios de investigación destinados a mejorar la disponibilidad de información sobre enfermedades raras, estudios clínicos e información de investigación clínica. El Consorcio de Neuropatías Heredadas de la Red lleva a cabo estudios que incluyen un análisis de historia natural de la CMT, la búsqueda de genes nuevos y aquellos que modifican los síntomas de un individuo, el desarrollo de terapias y programas de capacitación para educar a futuros investigadores sobre las neuropatías heredadas. Para obtener más información sobre la Red de Investigación Clínica de Enfermedades Raras y sus consorcios, consulte Información sobre Enfermedades Raras.

Los científicos están estudiando la regulación del gen PMP22 para diseñar y validar ensayos que miden la presencia, cantidad o actividad de un objeto objetivo. Otros estudios examinan los efectos de las moléculas pequeñas en el sistema biológico para desarrollar tratamientos novedosos. Las pantallas de alto rendimiento (una forma de evaluar rápidamente la actividad biológica de un gran número de compuestos) pueden identificar medicamentos candidatos que reduzcan los niveles de PMP22. La investigación adicional se centra en cómo las mitocondrias, la planta de energía de la célula, pueden desempeñar un papel en la degeneración axonal observada en la CMT, así como en otras enfermedades.

Un estudio longitudinal colaborativo de los NIH espera determinar la historia natural de la TMC y cómo la presencia de una determinada mutación genética puede dar lugar a tipos y síntomas de enfermedad. Además, un estudio de dos partes está buscando nuevos genes que causan la enfermedad, así como genes que no causan la enfermedad pero que pueden modificar los síntomas de una persona. Otros científicos financiados por los NIH están utilizando la secuenciación de próxima generación (que puede identificar rápidamente la estructura de millones de pequeños fragmentos de ADN al mismo tiempo) para identificar nuevos genes CMT.

La terapia génica es otra área de investigación prometedora. Experimentos con cultivos celulares y modelos animales de la enfermedad han demostrado que es posible entregar genes a las células y músculos de Schwann. Otros estudios muestran factores tróficos o factores de crecimiento nervioso, como la hormona andrógeno, que previenen la degeneración nerviosa.

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¿Dónde puedo obtener más información?

Para obtener más información sobre trastornos neurológicos o programas de investigación financiados por el Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y Accidentes Cerebrovasculares, comuníquese con la Red de Información y Recursos Cerebrales (BRAIN) del Instituto al:

BRAIN
P. O. Box 5801
Bethesda, MD 20824
301-496-5751
800-352-9424

La información también está disponible en las siguientes organizaciones:

CMT Research Foundation
4062 Peacetree Street, Suite A209
Atlanta, GA 30319

Asociación Charcot-Marie-Tooth (CMTA)
P. O. Box 105
Glenolden, PA 19036
800-606-CMTA (2682)
610-499-9264

Asociación de Distrofia Muscular
3300 East Sunrise Drive
Tucson, AZ 85718-3208
800-572-1717
520-529-2000

Referencia del hogar de Genética
Biblioteca Nacional de Medicina, NIH

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«Hoja Informativa de la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth», NINDS, fecha de publicación Junio de 2018.

No de publicación de los NIH. 18-NS-4897

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Toda la información preparada por NINDS es de dominio público y puede copiarse libremente. Se agradece el crédito a los NINDS o a los NIH.