Hiponatremia e Insuficiencia Cardíaca Congestiva: Un Marcador de Aumento de la Mortalidad y un Objetivo para la Terapia

Resumen

La insuficiencia cardíaca es una de las afecciones médicas crónicas más comunes en el mundo desarrollado. Se caracteriza por la activación neurohormonal de múltiples sistemas que puede conducir a un deterioro clínico y una morbilidad y mortalidad significativas. En este sentido, la hiponatremia se debe a una actividad de vasopresina inadecuada y continuada a pesar de la hipoosmolalidad y la sobrecarga de volumen. La hiponatremia también se debe al uso de diuréticos en un intento de controlar la sobrecarga de volumen. Cuando se presenta hiponatremia, es un marcador de la gravedad de la insuficiencia cardíaca e identifica a los pacientes con mayor mortalidad. La reciente introducción de antagonistas específicos de los receptores de vasopresina ofrece un enfoque farmacológico dirigido a estos trastornos fisiopatológicos. Hasta ahora, los ensayos clínicos con antagonistas de los receptores de vasopresina han demostrado un aumento de la excreción de agua libre, una mejora del sodio sérico, mejoras modestas en la disnea, pero ninguna mejora en la mortalidad. Se necesitan ensayos clínicos continuos con estos fármacos para determinar su papel específico en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca crónica y descompensada.

1. Introducción

La insuficiencia cardíaca (IC) es una afección cada vez más frecuente, con datos estadounidenses recientes que revelan un riesgo de vida de 1 de cada 5 para ambos sexos y más de 5 millones de pacientes afectados actualmente . Además de ser comunes, la morbilidad y la mortalidad atribuibles a la IC siguen aumentando, con más de 1,1 millones de altas hospitalarias y 1 de cada 8 certificados de defunción que mencionan insuficiencia cardíaca en 2006 . La IC tiene una mortalidad anual del 20% al año después del diagnóstico, y su carga económica estimada en los Estados Unidos en 2009 fue de 37,2 mil millones de dólares .

Aunque la IC se manifiesta principalmente con síntomas cardiopulmonares, la hiponatremia es muy frecuente en esta población de pacientes. De hecho, la hiponatremia (definida de forma variable como sodio sérico <1342-136 mmol/L) está presente en más del 20% de los pacientes ingresados en el hospital con IC . No solo es una ocurrencia común, sino que se ha demostrado repetidamente que es un marcador de aumento de la mortalidad en la población con IC .

Como se discutirá en este artículo, tanto los cambios neurohormonales y renales inadaptados como el tratamiento diurético de la IC contribuyen al desarrollo de hiponatremia . En particular, la vasopresina de la hormona hipofisaria posterior conduce a la retención de agua renal y a la hiponatremia. Como tal, los antagonistas de la vasopresina recientemente desarrollados presentan un blanco atractivo para el manejo de la hiponatremia en la IC .

2. Fisiología del Manejo del Agua

Para apreciar la fisiopatología de la hiponatremia en la IC, es importante comprender la fisiología básica del manejo renal de sal y agua. Con la excepción de la polidipsia psicogénica y la baja ingesta de solutos en la dieta, esencialmente todos los casos de hiponatremia verdadera representan una falla en excretar orina diluida al máximo. En presencia de una función renal normal, este fallo se relaciona con mayor frecuencia con la acción de la vasopresina (AVP).

AVP es una hormona sintetizada en los núcleos supraópticos (SON) y paraventriculares del hipotálamo y se libera de la hipófisis posterior . Sus efectos son múltiples y están relacionados con el receptor afectado (Tabla 1). La unión al receptor V1a conduce a la contracción del músculo liso vascular, mientras que la activación del receptor V2 en la médula renal conduce a la reabsorción libre de agua por el conducto colector. La unión a los receptores V2, ubicados en la membrana basolateral de las células del conducto colector cortical, conduce a un aumento de los niveles de ARNm de acuaporina 2 (aqp-2) y la translocación de aqp-2 a las membranas apicales . Esto aumenta la permeabilidad al agua tubular y permite que el agua se mueva del túbulo al intersticio medular (por un gradiente de concentración), lo que resulta en la reabsorción neta de agua libre. Este movimiento del agua es pasivo y se basa en una médula renal hipertónica, cuya generación depende en parte de la actividad de los canales NKCC (cloruro de sodio-potasio-2) en el bucle ascendente de henle . La ausencia de actividad AVP (como en la diabetes insípida) conduce a la pérdida de orina diluida de alto volumen.

La liberación de AVP está mediada tanto por estímulos osmóticos como del gasto cardíaco y del volumen intravascular. Los osmorreceptores presentes en el HIJO son extremadamente sensibles a los cambios en la osmolalidad sérica, lo que demuestra alteraciones en la liberación de AVP en respuesta a una fluctuación del 1% en la osmolalidad sérica . Esta sensibilidad sirve para mantener la osmolalidad sérica estrictamente controlada con un umbral de liberación de AVP de aproximadamente 280 mOsm / Kg. Los estímulos no óseos para la liberación de PAV consisten en reducciones en el gasto cardíaco, el volumen sanguíneo intravascular o la presión arterial . Estos estímulos, mediados a través de barorreceptores de presión alta (arco aórtico y seno carotídeo) y baja (aurícula izquierda), mejoran la secreción de AVP para cualquier estímulo osmótico dado . En efecto, la PAV se liberará a una osmolalidad plasmática más baja cuando se detecte una disminución del volumen intravascular, el gasto cardíaco o la presión arterial.

Recientemente, se ha demostrado que el AVP es un regulador potente e independiente del cotransportador Na (+)-Cl (-) sensible a las tiazidas (NCC) . Esta acción está mediada por el receptor V2 y sus efectos clínicos aún no están claros, pero implican a AVP en el manejo de sodio y agua.

3. Fisiopatología de la Hiponatremia en la Insuficiencia cardíaca

En el estado fisiológico normal, las alteraciones en la osmolalidad sérica sirven como control primario para la liberación de PAV. Sin embargo, en condiciones que conducen a la estimulación no ósmótica de la liberación de AVP, estos estímulos pueden tener prioridad, lo que resulta en la aceptación de una menor osmolalidad sérica . Tal es el caso de la IC, en la que una disminución del gasto cardíaco conduce a una liberación continuada de PAV a pesar de una reducción de la osmolalidad, lo que conduce a hiponatremia. Múltiples estudios han demostrado un aumento de los niveles de AVP en la conducción por IC acompañado de una inhibición inadecuada cuando se expone a una disminución de la osmolalidad sérica . De hecho, los datos de los Estudios de Disfunción Ventricular Izquierda (SOLVD) muestran un aumento progresivo de los niveles de AVP con empeoramiento de los síntomas de IC . También se ha demostrado que la densidad de neuronas AVP positivas en el HIJO aumenta hasta en un 30% en pacientes con IC .

Una serie de otras anomalías neurohormonales contribuyen a anomalías en la manipulación renal de sodio (Na) y agua. El relleno arterial insuficiente (debido a la disminución del gasto cardíaco) detectado por barorreceptores en el arco aórtico, el seno carotídeo y las arteriolas renales aferentes conduce a la activación del sistema nervioso simpático (SNS) y del sistema renina-angiotensina – aldosterona (SRAA) . Si bien la activación de estos sistemas actúa para preservar la presión de perfusión sistémica en pacientes con IC, es una respuesta inadaptada a largo plazo que conduce a Na ávida y retención de agua en múltiples segmentos de nefrona. Esta sobrecarga de Na y agua puede empeorar la función cardíaca, perpetuando así el ciclo de retención de Na y agua. Además, la angiotensina II es un potente inhibidor de la sed, que puede provocar un aumento de la ingesta de agua libre y la exacerbación de la hiponatremia .

Las reducciones en la tasa de filtración glomerular son frecuentes en pacientes con IC y, a la larga, pueden conducir a una reducción de la capacidad de excreción de agua y Na. Se ha demostrado que la carga filtrada de Na disminuye en paralelo con la disminución de la TFG en pacientes que reciben diuréticos . Si bien la ingesta de sal en estos pacientes exacerba la sobrecarga de volumen y la IC, también corren el riesgo de empeorar la hiponatremia con un aumento de la ingesta de agua libre.

Aunque es un pilar en el tratamiento de la IC, los diuréticos también pueden causar hiponatremia. Estos medicamentos aumentan la excreción de Na y agua, aliviando así los síntomas congestivos y ayudando teóricamente a optimizar la contractilidad cardíaca. Es interesante observar que, a pesar de su uso generalizado, no se ha demostrado que los diuréticos mejoren la supervivencia en pacientes con IC . Los diuréticos se prescriben en el 85-100% de los pacientes sintomáticos y en el 16-35% de los pacientes asintomáticos con función ventricular izquierda reducida . Los diuréticos de asa son los diuréticos más comúnmente utilizados y ejercen sus efectos de pérdida de sal al inhibir el canal NKCC en el bucle ascendente grueso de Henle. Otros diuréticos utilizados con frecuencia en la IC son los diuréticos tiazídicos y la espironolactona. Las tiazidas inhiben el cotransportador de Na-Cl en el túbulo contorneado distal, mientras que la espironolactona impide la activación del receptor mineralocorticoide en las células principales del conducto colector cortical. De estas 3 clases, los diuréticos de asa ofrecen el aumento más potente de Na y excreción de agua y, por lo tanto, son agentes importantes en el tratamiento de los estados de sobrecarga de volumen.

En la población general, la hiponatremia inducida por diuréticos es muy frecuente, con tiazidas representando el 63% de los casos de hiponatremia grave, diuréticos de asa el 6% y espironolactona el 1%. La incidencia de hiponatremia con diuréticos tiazídicos puede llegar al 11% en ancianos . Varias características pueden contribuir a la hiponatremia: (1) estimulación de la liberación de AVP secundaria a la contracción del volumen inducida por diuréticos, (2) disminución de la TFG por contracción del volumen intravascular, (3) inhibición de la capacidad de dilución urinaria debido a la interferencia con la absorción de Na en los segmentos distales, y (4) desplazamiento intracelular de Na inducido por hipopotasemia . El efecto de la tiazida en la nefrona distal explica su asociación con la hiponatremia. Por el contrario, los diuréticos de asa pueden evitar causar hiponatremia por su efecto en el cotransportador NKCC, que ayuda a mantener el intersticio medular hipertónico. Una reducción de la tonicidad en esta área disminuye el gradiente para el movimiento libre del agua fuera de los túbulos a través de los canales aqp-2 y, por lo tanto, puede disminuir el riesgo de hiponatremia en comparación con las tiazidas.

Debido a su alteración del gradiente de concentración medular, los diuréticos de asa en realidad pueden conducir a un aumento de Na en pacientes hiponatrémicos . Sin embargo, si hay una mejora incompleta del gradiente de concentración, la administración de diuréticos de asa aún puede causar hiponatremia. Esto probablemente se relaciona con una mayor estimulación del SRAA debido al aumento de la liberación distal de Na, aumentando así la angiotensina II, un conocido estimulante de la secreción de AVP .

4. Epidemiología de la Hiponatremia en la Insuficiencia Cardíaca

Dado el número de cambios neurohormonales en pacientes con IC, no es de extrañar que la hiponatremia sea muy frecuente en esta población. Con retención de Na y agua y disminución de la TFG por activación del SRAA y el SNS en el contexto de un aumento de los niveles de AVP, la ingesta continua de líquidos hipotónicos puede conducir a hiponatremia. De todos los pacientes ingresados en el hospital con diagnóstico de IC, el 18-27% tendrá hiponatremia (Na < 135 mmol/L) al ingreso .

La hiponatremia no solo es común, sino que también es un marcador fuerte de aumento de la morbimortalidad en pacientes con IC. Lee y Packer analizaron 30 variables clínicas, hemodinámicas y bioquímicas y su asociación con la supervivencia en 203 pacientes consecutivos con IC grave. El predictor más poderoso de mortalidad cardiovascular fue la Na sérica previa al tratamiento, con pacientes hiponatrémicos que tuvieron una mediana de supervivencia sustancialmente más corta que los pacientes con Na sérica normal (164 frente a 373 días ). De manera similar, en los Resultados de un Ensayo Prospectivo de Milrinona Intravenosa para Exacerbaciones de Insuficiencia Cardíaca Crónica (OPTIME-ICC), las tasas de mortalidad tanto en el hospital como a los 60 días fueron más altas para los pacientes con la Na sérica de ingreso más baja . En el registro del Programa Organizado para Iniciar el Tratamiento que Salva Vidas en Pacientes Hospitalizados con Insuficiencia Cardíaca (OPTIMIZE-HF), los pacientes con hiponatremia tuvieron tasas de mortalidad intrahospitalaria y de seguimiento significativamente más altas y estancias hospitalarias más prolongadas . En este estudio, por cada disminución de 3 mmol/L de Na sérica por debajo de 140 mmol / L al ingreso, el riesgo de mortalidad intrahospitalaria y de mortalidad de seguimiento aumentó en un 19,5% y un 10%, respectivamente. Más recientemente, se describió la importancia de la hiponatremia persistente en pacientes con IC en una cohorte de pacientes incluidos en el Estudio de Evaluación de la Insuficiencia Cardíaca Congestiva y la Efectividad del Cateterismo de la Arteria Pulmonar (ESCAPE) . En este estudio, la hiponatremia se asoció con una mayor mortalidad a los 6 meses después del ajuste por covariables (cociente de riesgos instantáneos(HR), por cada disminución de 3 mmol/L en Na sérica, 1,23; intervalo de confianza (IC) del 95%, 1,05-1,43 ). Después de controlar las variables basales y la respuesta clínica, los pacientes con hiponatremia persistente tuvieron un mayor riesgo de mortalidad por cualquier causa (31% frente a 16%; FC, 1,82; ), rehospitalización por IC (62% frente a 43%; FC, 1,52;) y muerte o rehospitalización (73% frente a 50%; FC, 1,54; ) en comparación con los pacientes normonatremicos.

No está claro si este aumento de la mortalidad está directamente relacionado con la hiponatremia o si la anomalía del sodio es un marcador de una enfermedad subyacente más grave. Es probable que refleje una mayor activación del SRAA y el SNS con niveles más altos de PAV que conducen a un aumento de la mortalidad. De hecho, se ha demostrado que los pacientes con hiponatremia tienen niveles circulantes más altos de catecolaminas, renina, angiotensina, aldosterona y PAV . También es factible que la presencia de hiponatremia limite las opciones en términos de manejo de diuréticos y que potencialmente podría alterar el tratamiento de la IC, lo que llevaría a diferencias en la mortalidad. Además, la hiponatremia asociada con el uso de diuréticos puede ir acompañada de otras múltiples anomalías metabólicas, como la hipopotasemia y la hipomagnesemia, que podrían aumentar la mortalidad. Además, la hiponatremia severa y su corrección pueden conducir, respectivamente, a edema cerebral y al síndrome de desmielinización osmótica, ambos asociados con una alta morbilidad y mortalidad.

5. El manejo de la hiponatremia en la insuficiencia cardíaca

El manejo de la hiponatremia en la insuficiencia cardíaca exige un enfoque multifacético que incluya la optimización de la función cardíaca (incluida la prevención de la sobrecarga de volumen y el bloqueo neurohormonal), la preservación de la función renal y el mantenimiento de una ingesta adecuada de líquidos. Además, los antagonistas de la vasopresina relativamente nuevos ofrecen potencialmente una estrategia terapéutica atractiva para tratar la hiponatremia en la IC. En cualquier paciente con hiponatremia, es de suma importancia garantizar una monitorización adecuada de los niveles séricos de Na, ya que los cambios rápidos en cualquier dirección pueden tener consecuencias nefastas.

5.1. Optimización de la Función Cardíaca

Quizás una visión simplista del manejo de la hiponatremia en la IC es asegurar un gasto cardíaco adecuado. Idealmente, esto reduciría la estimulación de los barorreceptores y disminuiría la activación del SNS y el SRAA, lo que daría como resultado una menor avidez renal por Na y agua y niveles más bajos de AVP.

Si bien el manejo detallado de la IC está fuera del alcance de este artículo, la inhibición del SNS y el SRAA con bloqueadores β (BB) e inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECa) o bloqueadores de los receptores de angiotensina (ARA II) sigue siendo la piedra angular del manejo de la IC crónica . Estos agentes rompen el ciclo de inadaptación de la activación neurohormonal y, a través de múltiples mecanismos, conducen a una mejor preservación de la función cardíaca . También conducen a una reducción de la postcarga ventricular izquierda facilitando una mejora del gasto cardíaco. Además, el bloqueo de la acción aldosterona con espironolactona o eplerenona disminuye las hospitalizaciones y la mortalidad en pacientes con IC de clase III y IV de la New York Heart Association (NYHA). En pacientes con exacerbaciones agudas de IC, se puede utilizar la reducción de la poscarga con IECa y nitratos y la utilización de agentes inotrópicos positivos para mejorar el gasto cardíaco, aumentando así los niveles de Na en pacientes hiponatremicos.

Como se mencionó anteriormente, los diuréticos siguen siendo un pilar del tratamiento de la IC y tienen efectos complejos sobre los niveles séricos de Na. Aumentar la Na y la pérdida de agua puede aliviar los síntomas congestivos y, especialmente en combinación con la reducción de la poscarga y el aumento de la inotropía, puede mejorar el gasto cardíaco en el paciente con sobrecarga de volumen . Esto generalmente se logra con diuréticos de asa, o una combinación de diuréticos de asa y tiazida, y puede conducir a un aumento de los niveles de Na en el paciente hiponatremico. Sin embargo, es importante tener en cuenta que la diuresis excesiva conduce a hipovolemia, activación del SNS y el SRAA y disminución de la función renal. Este efecto puede empeorar la función cardíaca y llevar a una alteración de la Na renal y el manejo del agua, lo que resulta en hiponatremia por el aumento de la liberación de PAV. Además, un bolo único de furosemida se ha asociado con un aumento de la actividad de la renina plasmática, la norepinefrina y la PAV, lo que lleva a un aumento de la presión de llenado del ventrículo izquierdo y a una disminución del volumen del accidente cerebrovascular . Esta respuesta a la furosemida es potencialmente perjudicial para el paciente con IC.

El uso de diuréticos se ha asociado con un aumento de la mortalidad en las exacerbaciones crónicas y agudas de la IC . Sin embargo, es difícil definir una relación de causa y efecto y, a pesar de la falta de pruebas de su eficacia, es probable que los diuréticos sigan siendo un componente importante del tratamiento de la IC en un futuro previsible. Debido a la compleja fisiología de la IC, el efecto de los diuréticos de asa sobre la Na sérica puede ser difícil de predecir con precisión, por lo que la monitorización frecuente de la Na sérica es muy importante. Además, los diuréticos ahorradores no potásicos pueden provocar hipopotasemia, hipomagnesemia y disminución de la función renal. Por lo tanto, es prudente garantizar un seguimiento adecuado de estos parámetros cuando se utilicen estos agentes.

5.2. Preservación de la función renal

Los pacientes con insuficiencia renal tienen una capacidad reducida de excreción de Na y agua, lo que los expone a un mayor riesgo de desarrollar hiponatremia. Los esfuerzos para mantener la función renal normal, incluidos el control de la presión arterial, la limitación del uso de medicamentos nefrotóxicos y tintes de contraste, y evitar la diuresis excesiva, pueden ayudar a limitar el riesgo de hiponatremia. En pacientes cuya función renal es lo suficientemente deficiente como para mantener un equilibrio adecuado de Na y agua, la terapia de reemplazo renal (hemodiálisis o diálisis peritoneal) puede eliminar el exceso de Na y agua y mantener niveles normales de sodio.

5.3. Mantenimiento de una Ingesta Adecuada de líquidos

Con altos niveles de PAV circulante, los pacientes con IC tendrán una capacidad limitada para excretar el exceso de agua libre de la dieta. De ello se desprende que los pacientes con IC con hiponatremia deben limitar la ingesta de agua en la dieta. El grado de limitación necesario será específico del paciente y dictado por el grado de activación neurohormonal en cada paciente. Una vez más, la monitorización frecuente ayudará a garantizar un aumento adecuado de la Na sérica en respuesta a la intervención.

5.4. Antagonistas de la vasopresina

Dado el papel principal de la PAV en la retención de líquidos libres y el desarrollo de hiponatremia, el antagonismo de la acción de la PAV parecería una opción terapéutica racional en pacientes con IC hiponatremia. Como la vasopresina también conduce a la vasoconstricción y a la hipertrofia de los cardiomiocitos , el bloqueo de sus acciones puede tener efectos beneficiosos adicionales en la IC.

Se han desarrollado varios de estos fármacos que se dirigen selectivamente a los receptores V2 o a una combinación de receptores V2 o V1a. Estos agentes conducen a una pérdida selectiva en las pérdidas renales de agua libre denominadas acuaresia. Hasta la fecha, ningún estudio ha mostrado una reducción de la mortalidad con el uso de antagonistas vasopresores en la IC.

Los estudios preclínicos en animales y seres humanos mostraron que la administración de un antagonista de los receptores V2 conduce a un aumento de la excreción de agua libre con poco aumento de la pérdida de Na y sin activación compensatoria del SRAA . Estos resultados positivos han dado lugar a una serie de ensayos clínicos de estos fármacos en pacientes con IC.

Georghiade et al. se comparó tolvaptán con placebo en 254 pacientes ambulatorios de clase III o IV de la NYHA que continuaron recibiendo tratamiento estándar para la IC . Los pacientes recibieron 1 de 3 dosis orales de tolvaptán (30, 45 o 60 mg/día) o placebo durante un total de 25 días. Aunque todos los pacientes tratados con tolvaptán presentaron un aumento de la Na sérica, el 28% de los pacientes con niveles basales presentaron hiponatremia el mayor aumento. el 80% de los pacientes con hiponatremia tratados con tolvaptán presentaron normalización de la Na sérica el día 1 en comparación con el 40% de los que recibieron placebo. Estos pacientes también presentaron reducciones significativas del peso corporal con una mejoría de los síntomas de IC. Un estudio similar en 319 pacientes aleatorizó a 1 de las 3 dosis de tolvaptán (30, 60 o 90 mg) o placebo, además del tratamiento estándar de IC durante 60 días . Los pacientes del grupo de tolvaptán presentaron pequeños aumentos en los niveles séricos de Na; el mayor aumento de Na se observó en el 21,3% de los pacientes con hiponatremia basal. Los pacientes tratados con tolvaptán también presentaron una disminución significativa del peso corporal a las 24 horas (mediana de 2,05 Kg en el grupo de dosis más alta) sin cambios en la frecuencia cardíaca, la presión arterial, la función renal o el desarrollo de hipopotasemia.

Un estudio más amplio de 4133 pacientes evaluó los resultados a corto y largo plazo en pacientes ingresados con IC descompensada aguda . Los pacientes fueron aleatorizados para recibir Tolvaptán 30 mg / día o placebo además de la atención estándar de IC. Los resultados a corto plazo a los 7 días no revelaron diferencias en el resultado primario del estado clínico global. Sin embargo, al igual que en los estudios anteriores, el grupo de tolvaptán tuvo una disminución significativa del peso corporal y la disnea. Cabe destacar que el tratamiento con tolvaptán también produjo aumentos significativos de sed, poliuria e hipernatremia (1,4% frente a 0%). En el ensayo de seguimiento a largo plazo durante un promedio de 9,9 meses, no se encontraron diferencias en la mortalidad por cualquier causa, muerte cardiovascular u hospitalizaciones por IC entre los grupos. Las mejoras en la disnea y la Na sérica se mantuvieron durante el seguimiento con efectos secundarios similares a los observados en el ensayo a corto plazo. Un análisis de subgrupos del 8% de los pacientes con hiponatremia basal encontró que la Na sérica aumentó en 5,5 mmol/L y 1,8 mmol/L en los grupos de tolvaptán y placebo, respectivamente.

Se encontraron resultados similares a corto plazo de aumento de la producción de orina y sodio sérico en pacientes con IC estable que recibían lixivaptán, otro antagonista de los receptores V2 . Se utilizaron dosis únicas ascendentes de la droga que produjeron un aumento de la producción de orina dependiente de la dosis, pero no se han publicado resultados a largo plazo con este agente.

El antagonismo de los receptores V1a, además de los receptores V2, tiene el beneficio teórico añadido de disminuir la poscarga al inhibir la contracción del músculo liso mediada por AVP. El conivaptán es uno de esos agentes con aprobación de la FDA para el tratamiento de la hiponatremia hipervolémica. En un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, 84 pacientes con hiponatremia fueron aleatorizados para recibir 1 de 2 dosis de conivaptán (bolo de 20 mg seguido de infusión de 96 horas de 40 u 80 mg/día) o placebo, además de los tratamientos estándar de IC . Ambas dosis de conivaptán se asociaron con aumentos significativos de Na sérica. Los niveles de Na aumentaron en 6 mmol/L o se normalizaron en el 69% de la dosis de 40 mg/día y en el 88,5% de la dosis de 80 mg / día en el día 4, mientras que solo el 20,7% del grupo placebo alcanzó este objetivo.

Varios estudios de conivaptán en pacientes con IC han arrojado resultados similares a los obtenidos con antagonistas de los receptores V2 . Los receptores de conivaptán presentaron un aumento de la producción de orina con una disminución de las presiones de llenado de los lados izquierdo y derecho y tuvieron efectos secundarios mínimos. En comparación con furosemida sola, una combinación de furosemida y conivaptán produjo un aumento de la producción de orina dependiente de la dosis . Además, la combinación con dosis más altas de conivaptán (80 o 120 mg/día) produjo aumentos pequeños pero significativos de la Na sérica.

El papel preciso de los antagonistas de la vasopresina en el tratamiento de los pacientes con IC hiponatremia sigue sin estar claro. Si bien en los ensayos clínicos no se han observado efectos sobre la mortalidad, en la mayoría de los estudios hay mejoras claras en los síntomas. Hasta la fecha, no se han realizado estudios que comparen directamente los efectos de los antagonistas receptores V2 y V1a combinados, lo que sigue siendo una cuestión clínica interesante. Es importante tener en cuenta que en todos los estudios mencionados anteriormente, los antagonistas de la vasopresina se han utilizado junto con el tratamiento habitual de la IC (incluidos los diuréticos) y no se han estudiado como sustitutos de los diuréticos del asa.

6. Conclusión

La hiponatremia en la IC es una ocurrencia frecuente relacionada con la activación de una multitud de vías neurohormonales que incluyen el SNS, el SRAA y, en particular, el aumento de la liberación de AVP. Además de ser frecuente, la hiponatremia se asocia con un aumento de la mortalidad en la población con IC. El tratamiento ha consistido tradicionalmente en bloqueo de SRAA y SNS en combinación con diuréticos de asa y tiazídicos y restricción de agua en la dieta. Si bien este enfoque puede ser efectivo, los diuréticos tienen varios efectos secundarios metabólicos perjudiciales y pueden empeorar la hiponatremia y la función cardíaca. El antagonismo de la vasopresina representa un objetivo lógico en el manejo de la hiponatremia en la población con IC. Se ha demostrado que estos agentes aumentan la Na sérica y el aclaramiento de agua libre y mejoran los síntomas de IC, pero todavía no se ha encontrado que reduzcan la mortalidad a largo plazo. Se necesitan más ensayos para definir el papel exacto de los antagonistas de la vasopresina en los pacientes con IC.