INTRODUCCIÓN
Los antibióticos betalactámicos son medicamentos recetados comúnmente y se han notificado con frecuencia reacciones alérgicas a ellos. Su estructura molecular común es el anillo beta-lactámico, que está unido a un segundo anillo de estructura variable.
El ácido clavulánico es un antibiótico betalactámico con una potente acción inhibitoria contra las beta-lactamasas, pero con escasa actividad antibacteriana. En la práctica clínica se asocia con amoxicilina, que tiene una potente actividad antimicrobiana. Los estudios realizados hasta ahora indican que el ácido clavulánico se deteriora en metabolitos inestables con un carácter de inmunogenicidad baja y se han notificado pocos casos de alergias a este compuesto, ya sea tardía1 o reacciones inmediatas a 2.
En nuestra clínica ambulatoria, no es posible determinar IgE específica del ácido clavulánico, ni hacer una prueba intradérmica con ácido clavulánico solo, porque no hay un compuesto comercial disponible que contenga solo esta molécula. Además, por el momento no existe una prueba estándar para el ácido clavulánico y la sensibilidad de IgE específica cuando se dispone de esta prueba es baja.
Sin embargo, en los últimos años ha habido varios informes de alergia al ácido clavulánico en la combinación ácido clavulánico-amoxicilina. Es importante distinguir este tipo de alergia debido a las implicaciones clínicas de un diagnóstico de alergia a la amoxicilina.
El objetivo de este estudio fue describir varios casos de alergia al ácido clavulánico en niños que habían tolerado previamente amoxicilina, el proceso de diagnóstico y las alternativas terapéuticas que propusimos. Aunque se sabe que no existe una reactividad cruzada clara entre A-CL y cefuroxima axetilo, se decidió usar TPO con cefuroxima axetilo para cubrir un espectro de acción similar con el A-CL. Todos los niños incluidos en el estudio toleraron posteriormente amoxicilina sin problemas.
OBJETIVOS
Presentar una serie de casos de niños que experimentaron una reacción adversa sugestiva de hipersensibilidad mediada por IgE tras la administración oral de amoxicilina / ácido clavulánico, y en los que se identificó una hipersensibilidad al ácido clavulánico.
PACIENTES Y MÉTODOS
Estudio descriptivo retrospectivo de niños diagnosticados de alergia al ácido clavulánico (n = 10) en la Sección de Alergia Pediátrica del Hospital Universitario Dr. Peset, de Valencia (España), de 2000 a 2005.
In order to diagnose the patients we designed a protocol consisting of the following: complete medical history; complementary examination (after receiving informed consent from parents/tutors): haemogram; total IgE; specific IgE (CAP-System) to amoxicillin, ampicillin, penicilloyl G, V and cefaclor; Skin prick test (SPT) 10mg/ml and intradermal (ID) Test 1mg/ml (0,02mL) for beta-lactams (PPL, MDM, amoxicillin, ampicillin, amoxicillin/clavulanic acid (A-CL)) and cefuroxime prick and Intradermal- reaction (ID) 2mg/ml.
Se consideró que los niños eran alérgicos al A-CL cuando demostraron una reacción a este medicamento, que puede mediarse por IgE, que fue inmediata o tardía. El IgE específico (CAP-System) se consideró positivo cuando mayor de 0,35 KUA/l. Las pruebas de pinchazos cutáneos se consideraron positivas con un ronquido de 3 mm de diámetro que apareció después de 15-20 minutos. con una respuesta negativa obtenida del control salino (0,9% de solución salina) y una respuesta positiva de la histamina. En los pacientes en los que se realizó una reacción intradérmica (DH), se registró el tamaño del ronquido antes y 20 minutos después de la prueba. Los resultados se consideraron positivos cuando se observó un aumento en el diámetro de la pémola (5 mm). Las pruebas cutáneas se midieron a los 15-20 minutos (reacción inmediata), a las 6-8 horas (reacción semi-retardada) y a las 48-72 horas (reacción retardada). Para establecer un criterio de especificidad y descartar reacciones irritantes en las pruebas cutáneas con A-CL, utilizamos 20 controles sanos emparejados en edad y sexo con uno de nuestros pacientes, en el que las pruebas cutáneas dieron resultados negativos para las mismas concentraciones utilizadas para el diagnóstico de nuestra serie de casos.
En los casos en que estaba indicado (negatividad en las pruebas anteriores), se realizó la Prueba de Tolerancia Oral (OTT) con amoxicilina administrada por vía oral a dosis crecientes gradualmente (1/100 de la dosis terapéutica, 1/10 de la dosis terapéutica y la dosis terapéutica en el hospital, a intervalos de 1 hora (para evaluar reacciones inmediatas y aceleradas), y posteriormente se recomendó tomar la dosis terapéutica en casa cada 12 horas durante 7 días (para evaluar reacciones retardadas). Posteriormente, la OTT se realizó con A-CL, siguiendo el mismo método descrito anteriormente. Se advirtió a los padres de los niños que, en caso de reacción, debían suspender el medicamento y autoadministrarse un antihistamínico oral y/o un corticoide, y consultar a nuestro equipo. El OTT se consideró positivo si se evidenciaba una reacción adversa (urticaria y / o angioedema, exantema maculopapular, eritema multiforme, etc.).) durante el curso del tratamiento o una vez finalizado el tratamiento. Estas reacciones adversas ocurrieron durante los primeros 30 minutos después de la administración oral; por lo tanto, todos los casos se consideraron reacciones inmediatas. Posteriormente, los pacientes toleraron amoxicilina sin evidencia de reacción adversa.
En los casos con exposición oral positiva a A-CL, se realizó un OTT con cefuroxima axetilo administrada por vía oral siguiendo el método descrito anteriormente, una vez que se obtuvieron resultados negativos con un estudio del SISTEMA CAP para cefaclor y una prueba cutánea para cefuroxima.
RESULTADOS
De 2000 a 2005, 10 niños con alergia al ácido clavulánico (6 hombres y 4 mujeres) de 4 a 12 años de edad, fueron tratados en la Sección de Alergia Pediátrica del Hospital Universitario Dr. Peset, de Valencia. Sus síntomas clínicos fueron urticaria, angioedema o urticaria-angioedema. Estos síntomas aparecieron en todos los pacientes inmediatamente después de la administración oral del medicamento. Para llevar a cabo el estudio, es necesario recopilar datos suficientes y precisos con respecto a los síntomas clínicos y la relación cronológica entre la administración del medicamento y los síntomas.
Si la historia clínica sugiere una reacción debida a hipersensibilidad, una vez que se haya informado al paciente (y a sus padres o tutores) de los posibles riesgos asociados y se haya obtenido posteriormente su consentimiento, se podrá realizar la prueba de alergia. Las pruebas cutáneas deben evaluarse para detectar reacciones inmediatas (1-45 minutos, un promedio de 20 minutos), aceleradas (8 horas) y retrasadas (48-72 horas).
En nuestros 10 pacientes encontramos reacciones inmediatas al A-CL en niños que previamente habían tolerado el mismo compuesto. Estos pacientes se quejaron de urticaria o urticaria-angioedema algunas horas después de iniciar el tratamiento con A-CL.
En todos los casos, la prueba específica de IgE, la prueba de pinchazos y la prueba de identificación de agentes betalactámicos fueron negativas. Los casos (n = 10) demostraron ser tolerantes a la administración oral de dosis de 50 mg/kg/día de amoxicilina durante 7 días. Como el ácido clavulánico en su forma aislada no estaba disponible, realizamos las pruebas de punción e identificación para A-CL en todos los casos. Después de demostrar la negatividad de la prueba cutánea, los pacientes recibieron A-CL oral (50 mg / kg / día), donde se revelaron las reacciones mencionadas anteriormente. De acuerdo con los hallazgos publicados por otros autores, encontramos que no había un riesgo añadido entre los pacientes con antecedentes de reacciones a otros fármacos. Los pacientes toleraron amoxicilina sin evidencia de reacción adversa.
DISCUSIÓN
Un diagnóstico fiable es complicado, por un lado por la dificultad de encontrar un preparado que contenga exclusivamente ácido clavulánico para realizar las pruebas cutáneas, y por otro por la falta de pruebas in vitro para detectar IgE específicas válidas para esta molécula. De esta manera, el diagnóstico se basa en la exclusión de la sensibilidad a la amoxicilina después de tener una reacción a A-CL. En tales circunstancias podemos especular que la molécula de ácido clavulánico es responsable de la reacción.
La respuesta a la prueba cutánea disminuye un 10% anualmente después de la reacción alérgica y el 78% de los pacientes con reacciones previas a la penicilina dan resultados negativos en las pruebas cutáneas realizadas después de 10 años de haber evitado este medicamento. En nuestra serie de casos, el período de tiempo entre la reacción y la realización de la prueba fue de aproximadamente un año, lo que lleva a creer que los resultados de las pruebas cutáneas fueron precisos, y no fue necesario repetir las pruebas cutáneas un mes después de la provocación para descartar falsos negativos.
Ante un diagnóstico de alergia al ácido clavulánico, es necesario encontrar terapias alternativas que cubran el espectro antimicrobiano de la combinación A-CL. Se estima que la reactividad cruzada entre la penicilina y la cefalosporina es del 10% para las cefalosporinas de primera generación y del 1-3% para las cefalosporinas de tercera generación3. En nuestro caso, se recomendó la administración oral de cefuroxima-axetilo después de un resultado negativo en las pruebas cutáneas y la determinación de IgE específica para cefaclor, debido a la falta de disponibilidad de IgE específica para cefuroxima. Por lo tanto, dado el espectro de acción similar del ácido clavulánico y la cefuroxima-axetilo en aquellas infecciones para las que el ácido clavulánico tiende a ser la primera opción,este último medicamento puede ser prescrito como alternativa4, 5.
Debido a la nula actividad cruzada del ácido clavulánico con otras beta-lactamasas, una vez confirmada la tolerancia a la amoxicilina, podemos recomendar la evitación selectiva del ácido clavulánico.
En resumen, destacamos que: 1) aunque la alergia al ácido clavulánico es infrecuente, esta molécula debe ser sospechada al estudiar la causa de una reacción adversa a la amoxicilina/ácido clavulánico. 2) podríamos confirmar hipersensibilidad al ácido clavulánico por un desafío oral positivo a la amoxicilina-ácido clavulánico y tolerancia a la amoxicilina después de eso. 3) Dada la insignificante reactividad cruzada del ácido clavulánico con otras beta-lactamasas, no es necesario prohibir el resto de los antibióticos que pertenecen a la misma familia.