Fracaso de Cilengitida en Glioblastoma Recién Diagnosticado Con Promotor de MGMT Metilado

Por Elizabeth R. Gerstner, MD
Octubre 15, 2014

La temozolomida en combinación con radiación para el glioblastoma recién diagnosticado fue aprobada por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos en 2005, hace casi 10 años, pero lamentablemente hemos avanzado poco en la mejora de la supervivencia para este tumor cerebral incurable. A pesar de la finalización reciente de tres ensayos grandes aleatorizados de fase III, el tratamiento del glioblastoma recién diagnosticado sigue siendo un desafío terapéutico. En dos de estos ensayos recientes, el Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) 0825 y AVAglio, se asignó al azar a pacientes de glioblastoma recién diagnosticado a quimiorradiación más bevacizumab (Avastin) o placebo.1,2 Ambos estudios no mostraron mejoría en la supervivencia global en el grupo tratado con bevacizumab, aunque AVAglio mostró una mejoría modesta en la supervivencia sin progresión con bevacizumab.

La Necesidad de ensayos Clínicos «Inteligentes»

El estudio CENTRIC, informado por Stupp y colegas de The Lancet Oncology y revisado en este número de la publicación de la ASCO, se suma a la lista de ensayos que no afectan la supervivencia general.3 El desafío terapéutico que ha surgido en los últimos 10 años es que la biología heterogénea subyacente de estos tumores (por ejemplo, el estado de metilación de MGMT, el estado de mutación de IDH y otros marcadores moleculares desconocidos) dicta en gran medida el comportamiento tumoral individual y nuestros medicamentos actuales están haciendo poco para afectar esta biología.

En un esfuerzo por definir más estrictamente las características moleculares del glioblastoma, se realizó CENTRIC en pacientes con metilación de MGMT, un marcador que se cree que es tanto pronóstico como predictivo de la respuesta a la temozolomida. El estudio confirmó la importancia pronóstica de este marcador: los pacientes experimentaron una mediana de supervivencia global de 23,6 meses, que fue similar a la de 21.7 meses de la cohorte metilada con MGMT en el ensayo original de radiación y temozolomida de la Organización Europea para la Investigación y el Tratamiento del Cáncer (EORTC)/Instituto Nacional del Cáncer de Canadá (NCIC) (y mejor que los 14,6 meses notificados en los pacientes no seleccionados).4

Desafortunadamente, sin embargo, los resultados de CENTRIC, RTOG 0825 y AVAglio sugieren que hemos hecho poco para desviar la curva de supervivencia de subtipos tumorales específicos mediante la adición de medicamentos adicionales. A medida que aumenta nuestro conocimiento de la heterogeneidad de la composición molecular de los tumores, nos veremos cada vez más desafiados a diseñar ensayos clínicos «inteligentes» que se dirijan de manera más selectiva a subtipos tumorales específicos, el elusivo santo grial de la medicina personalizada.

¿Qué Podemos Aprender De CENTRIC?

Quizás la lección más útil que se aprendió de CENTRIC fue la viabilidad de un análisis de tejido tumoral central oportuno. Los autores pudieron evaluar 3060 muestras de tumores impresionantes de 146 sitios de estudio en 25 países sin demora significativa en el inicio de la quimiorradiación después de la cirugía. Esta capacidad de recolectar y procesar tejido rápidamente sugiere que podemos diseñar esos ensayos clínicos inteligentes con agentes dirigidos en un entorno multicéntrico. Dada la probabilidad de que las muestras sean cada vez más pequeñas a medida que perfeccionamos los subtipos tumorales, los ensayos colaborativos multicéntricos tendrán una importancia crítica. CENTRIC demostró que este proceso es factible, pero lo que necesitamos ahora son mejores medicamentos y una mejor comprensión de por qué los medicamentos funcionaron o no en pacientes individuales para que podamos mover el campo más allá de la radiación y la temozolomida.

Decepcionantemente, parecía haber una fuerte justificación biológica para agregar cilengitida, un inhibidor de la integrina avß3 y avß5, a la quimiorradiación en este entorno. Los modelos preclínicos mostraron que las integrinas avß3 y avß5 se expresaban en gliomas y células endoteliales y que las integrinas eran importantes en los procesos de supervivencia de múltiples células: proliferación, migración, angiogénesis, todas ellas diana clave del cáncer.5-7 Incluso hubo evidencia de una posible sinergia entre cilengitida y radiación.8 Ensayos de fase I y II sugirieron una mejoría en la supervivencia en comparación con los controles históricos.9,10 Sin embargo, a pesar de estos prometedores resultados tempranos, CENTRIC no logró mejorar la supervivencia.

Los ensayos RTOG 0825 y AVAglio fallidos precedieron a una sólida justificación biológica similar y datos prometedores de ensayos clínicos tempranos, lo que plantea la cuestión de cómo podemos mejorar la probabilidad de éxito. Una propuesta ha sido de ensayos aleatorizados de fase II, pero estos pueden ser desagradables para los pacientes que enfrentan una enfermedad incurable cuando hay un placebo o un grupo de control.

Por lo tanto, es necesario realizar un trabajo más innovador para aclarar el impacto biológico de los subtipos moleculares tumorales y asegurarse de que el fármaco coincida con el subtipo molecular. Cada vez más, los ensayos de fase I y II se centran en poblaciones tumorales muy seleccionadas, lo que puede ayudar a abordar este problema. Además, en la medida de lo posible, se necesitan estudios correlativos de marcadores de respuesta de tejido, sangre o imágenes que ayuden a dilucidar el mecanismo biológico de la respuesta tumoral al tratamiento. Si los pacientes van a participar en un ensayo, es de esperar que aprendamos lo más posible de su compromiso. Por supuesto, todo esto viene con un costo adicional.

En resumen, ha habido varias decepciones recientes para pacientes y proveedores de atención médica que atienden a pacientes con glioblastoma. Sin embargo, con cada fracaso, esperamos poder dar un medio paso adelante. Por ejemplo, ¿pueden las 3060 muestras de glioblastoma recogidas en CENTRIC convertirse en un depósito de tejido para ayudar a aclarar la heterogeneidad del tumor y la respuesta asociada a la terapia o la supervivencia? En última instancia, necesitamos mejores medicamentos y esto requerirá una mejor comprensión de la complejidad de la fisiopatología del glioblastoma. ■

Divulgación: El Dr. Gerstner no informó de posibles conflictos de intereses.

1. Gilbert MR, Sulman EP, Mehta MP: Bevacizumab para glioblastoma recién diagnosticado. N Engl J Med 370: 2048-2049, 2014.

2. Chinot OL, Wick W, Mason W, et al: Bevacizumab más radioterapia-temozolomida para glioblastoma recién diagnosticado. N Engl J Med 370: 709-722, 2014.

3. Stupp R, Hegi ME, Gorlia T, et al: Cilengitida combinada con tratamiento estándar para pacientes de glioblastoma de diagnóstico reciente con promotor de MGMT metilado( estudio CENTRIC EORTC 26071-22072): Un ensayo multicéntrico, aleatorizado, abierto, de fase 3. Lancet Oncol 15: 1100-1108, 2014.

4. Hegi ME, Diserens AC, Gorlia T, et al: Silenciamiento del gen MGMT y beneficio de la temozolomida en el glioblastoma. N Engl J Med 352: 997-1003, 2005.

5. Bello L, Francolini M, Marthyn P, et al: Expresión de integrinas alfa(v)beta3 y alfa(v)beta5 en la periferia del glioma. Neurosurgery 49: 380-389, 2001.

6. Roth P, Silginer M, Goodman SL, et al: Control de integrina de la vía beta del factor de crecimiento transformador en glioblastoma. Brain 136: 564-576, 2013.

7. Schnell O, Krebs B, Wagner E, et al: La expresión de integrina alfavbeta3 en gliomas se correlaciona con el grado tumoral y no se limita a la vasculatura tumoral. Brain Pathol 18: 378-386, 2008.

8. Mikkelsen T, Brodie C, Finniss S, et al: La sensibilización a la radiación del glioblastoma por cilengitida tiene dependencia imprevista de los horarios. Int J Cancer 124: 2719-2727, 2009.

9. Stupp R, Hegi ME, Neyns B, et al: Estudio de fase I/IIa de cilengitida y temozolomida con radioterapia concomitante seguida de terapia de mantenimiento con cilengitida y temozolomida en pacientes con glioblastoma de diagnóstico reciente. J Clin Oncol 2010; 28: 2712-2718.

10. Nabors LB, Mikkelsen T, Hegi ME, et al: Un ensayo de seguridad y aleatorizado de fase 2 de cilengitida combinado con quimiorradiación para glioblastoma recién diagnosticado (NABTT 0306). Cancer 118: 5601-5607, 2012.

El Dr. Gerstner es miembro del Departamento de Neurología del Centro Oncológico del Hospital General de Massachusetts, Boston.