Los antidepresivos inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) son actualmente los más útiles para el tratamiento de la depresión. Los ISRS muestran diferencias en la potencia de inhibición de la recaptación de serotonina, aunque las diferencias no se correlacionan con la eficacia clínica. Existen diferencias farmacocinéticas sustanciales entre los cinco ISRS, fluvoxamina, fluoxetina, paroxetina, sertralina y citalopram. El uso óptimo de estos medicamentos requiere un conocimiento práctico de estas diferencias. Entre estos parámetros farmacocinéticos, las vías de semivida y metabolismo son las más relevantes. Existen diferencias sustanciales en el término de su vida media entre la fluoxetina y otros ISRS. La semivida de la fluoxetina y de su metabolito activo norfluoxetina es, respectivamente, de 2 a 4 días y de 7 a 15 días, más prolongada que otros ISRS (aproximadamente 1 día). La semivida prolongada de fluoxetina y su metabolito activo puede ser una ventaja en el paciente que no cumple los requisitos y puede ofrecer una posible ventaja de seguridad sobre los ISRS de acción más corta, con respecto a la interrupción brusca del tratamiento. Por el contrario, esta larga semivida necesita un largo período de lavado (5 semanas) antes de introducir otros medicamentos (IMAO, sumatriptán) que pueden interactuar con la función de la serotonina y pueden conducir al síndrome serotoninérgico. Los ISRS son inhibidores potentes de la isoenzima hepática P450-2D6 y se espera que tengan efectos sobre el aclaramiento de fármacos metabolizados por esta enzima. La paroxetina es el inhibidor más potente, seguida de la fluoxetina, la sertralina, el citalopram y la fluvoxamina. La eliminación del metabolito de citalopram, paroxetina y fluvoxamina se retrasa por enfermedad renal y las dosis deben reducirse en pacientes de edad avanzada. Por el contrario, la farmacocinética de fluoxetina y sertralina no se ve afectada por la edad o la insuficiencia renal y, en el caso de la fluoxetina, por la obesidad.