Con una serie de productos terapéuticos finalmente en el mercado y varios en ensayos clínicos en curso, la terapia celular está tomando gradualmente el centro del escenario en la inmunooncología. El enfoque ahora está cambiando de demostrar que la terapia celular es una herramienta vital en la lucha contra el cáncer, a optimizar los procesos de fabricación de productos para cientos de pacientes, para diferentes condiciones y a un precio razonable. Aquí discutimos algunos de los problemas de crecimiento a los que se enfrenta la industria y las posibles soluciones.
En la terapia celular, las células se utilizan como agente terapéutico. En las terapias autólogas, las células de interés, recogidas del paciente, se modifican genéticamente si es necesario, se expanden y se infunden de nuevo en el mismo paciente. El mismo proceso ocurre en las terapias alogénicas, pero aquí las células se recolectan de un donante sano histocompatible y se infunden en un paciente.
Los primeros productos en llegar al mercado han demostrado eficacia en cánceres líquidos. Además de los productos basados en células T del receptor de antígenos quiméricos (CAR), las células T, las células asesinas naturales y los macrófagos se pueden modificar genéticamente para expresar receptores de células T guiados para reconocer antígenos de cáncer. Estos productos podrían mejorar la seguridad y la eficacia, al mismo tiempo que son aplicables a los cánceres sólidos. Sin embargo, este enfoque presenta varios desafíos debido a la estructura tridimensional y los diversos mecanismos de evasión inmune desarrollados por el microambiente tumoral. Aquí, las terapias combinadas, en las que la terapia celular se sinergiza con otros tratamientos contra el cáncer (p. ej. quimioterapia o inhibidores de puntos de control inmunitario) se están investigando actualmente.
Para mejorar la seguridad del producto, se han introducido protocolos adecuados para mitigar las toxicidades relacionadas con la administración del producto, y se han generado productos de terapia celular con mecanismos de desconexión integrados para prevenir la enfermedad injerto contra huésped. Mientras que la terapia celular busca expandir sus aplicaciones más allá de la inmunooncología, el campo se basará en enfoques sistemáticos y el análisis de grandes conjuntos de datos para respaldar de manera eficiente cada etapa del ciclo de vida del desarrollo del producto.
Las terapias autólogas han evolucionado desde un entorno académico y clínico, con un desarrollo temprano en la clínica, a menudo con exención hospitalaria. Como resultado, varios problemas de fabricación se heredaron de estos entornos, como la falta de automatización y una cadena de suministro subdesarrollada. Por definición, las terapias autólogas son personalizadas, y por esta razón, el mantenimiento de la cadena de custodia e identidad es crítico a lo largo de todo el proceso de fabricación, ya que no documentar la identidad del producto podría ser fatal para el paciente. Esto también aumenta la necesidad de abordar cualquier desafío logístico y desarrollar sistemas de transporte adecuados.
La industria ha desarrollado un modus operandi que aborda las nuevas necesidades de fabricación ampliando las operaciones. La producción se mantiene cerca de la clínica, a menudo con salas de fabricación ubicadas en el sitio del hospital o cerca. La estrecha alineación con el soporte analítico también es esencial para reducir el tiempo dedicado a la actividad de química, fabricación y controles (CMC). Para aumentar la eficiencia del tiempo, ahora se ha comenzado a emplear la automatización, a menudo con una producción de 24 horas, que funciona los siete días de la semana para mantenerse al día con la producción de fabricación. Esto requiere un enfoque diferente de la mano de obra, alejándose de los patrones de trabajo clásicos. Esperamos ver mucha más innovación en este sector con un mayor desarrollo de sistemas modulares automatizados y cerrados para la fabricación de terapia celular a escala de paciente. Una mayor optimización de los procesos de fabricación superará los cuellos de botella actuales y reducirá los costes sustanciales asociados actualmente a los productos autólogos.
Scaling out es una alternativa a scaling up, donde la fabricación está centralizada y operada a gran escala. A medida que algunas empresas establecen sus propios centros de fabricación con CMC y capacidades de garantía de calidad en puntos geográficos estratégicos, otras optan por asociarse con organizaciones de fabricación por contrato adecuadas o acceder a centros de fabricación. Scaling up es un modelo compatible con productos alogénicos listos para usar, donde se producen grandes lotes para tratar a cientos de pacientes.
En este sentido, un material de partida adecuado disponible en cantidades ilimitadas, compatible con todos los haplotipos y apto para cualquier indicación será ventajoso. El concepto de generar una célula donante universal hipoinmunogénica, para ser utilizada como material de partida, mediante la diferenciación de células madre pluripotentes inducibles (IPSC), ha sido perseguido por varias empresas. Como las IPSC pueden dividirse indefinidamente, podrían proporcionar el abundante material de partida necesario para la fabricación de lotes de terapia celular grande.
Alternativamente, una fuente de material de partida podría provenir del proceso de transdiferenciación celular. Al identificar interruptores reguladores clave, como los factores de transcripción, es posible convertir cualquier tipo de célula humana en cualquier otro sin necesidad de pasar por una etapa de células madre pluripotentes.1 Se acerca a esto (p. ej. Mogrify) identifica y clasifica sistemáticamente los factores de transcripción, a través del análisis de datos a gran escala y la bioinformática de última generación, que luego se puede administrar por vía viral para impulsar una diferenciación o conversión celular más rápida y eficiente (por ejemplo, fibroblastos en células T). Optimizar la conversión celular de esta manera tiene el potencial de proporcionar «cantidades infinitas» de material de partida adecuado para su uso, no solo como terapias celulares, sino también en medicina regenerativa. Los enfoques computacionales y el análisis de conjuntos de datos a gran escala son un activo esencial en el avance de la terapia celular.
Es a través de soluciones innovadoras que veremos superar los dolores de crecimiento actuales en la fabricación de terapia celular y se entregará una nueva generación de productos, que ofrecen mayor seguridad y eficacia, para un mayor número de pacientes.
Desde que obtuvo su doctorado en inmunología molecular en la UCL en 2006, Alessandra De Riva ha ocupado una variedad de puestos en los sectores público y privado. Actualmente es Directora de Desarrollo de Procesos en Mogrify, una empresa biotecnológica centrada en el desarrollo de terapias celulares escalables de próxima generación.