Expresión de Citoqueratina 5/6 en Neoplasias Epiteliales: Un Estudio Inmunohistoquímico de 509 Casos

CK5 / 6 son queratinas básicas de tamaño intermedio. En el tejido normal, la CK5 / 6 se expresa principalmente en el epitelio escamoso queratinizante (epidermis) y no queratinizante (mucosa), así como en la capa de células mioepiteliales basales de la próstata, la mama y las glándulas salivales. La CK5 / 6 también se observa en tumores benignos y malignos de origen epidérmico, mucoso escamoso y mioepitelial (13, 14). En 1989, Moll et al. (15) demostró proteína CK 5 en 12 de 13 casos de mesotelioma maligno bifásico (MM), pero en ninguno de los 21 casos de adenocarcinomas pulmonares. Este trabajo no atrajo la atención de la mayoría de los patólogos hasta aproximadamente 10 años después, cuando Ordóñez (3) encontró que los 40 casos de mesotelioma y ninguno de los 30 casos de carcinomas pulmonares eran positivos para CK 5/6. Estudio adicional de Cury et al. (8) confirmó estas observaciones. CK 5/6 es utilizado actualmente por muchos patólogos como uno de varios marcadores mesoteliales en el diagnóstico diferencial inmunohistoquímico de MM versus adenocarcinoma.

Se deben considerar dos cuestiones cuando se utiliza CK 5/6 como ayuda para el diagnóstico diferencial de tumores metastásicos pleurales versus MM. En primer lugar, la tasa positiva de CK 5/6 en MM sarcomatoide es mucho menor (30%) que la encontrada en MM bifásico (76%). Aunque el estudio actual y el estudio de Attanoos et al. (16) mostraron que solo un tercio de los casos de mesotelioma sarcomatoide expresaban CK 5/6, por lo general se pueden distinguir del adenocarcinoma metastásico mediante un examen histológico de rutina. De hecho, la MM sarcomatoide se confunde con mayor frecuencia con sarcomas de base pleural o peritoneal primarios o metastásicos. En este caso, otros marcadores mesoteliales, como la trombomodulina y la calretinina, deben usarse junto con CK 5/6. Attanoos et al. (16) han demostrado que aproximadamente un tercio de los casos de mesotelioma sarcomatoide expresaban al menos uno de esos tres marcadores, mientras que otros sarcomas de células fusiformes son prácticamente siempre negativos.

La segunda consideración en el uso de CK 5/6 como ayuda para el diagnóstico de MM es que una variedad de adenocarcinomas también pueden ser positivos para CK 5/6 (Tabla 2). Ordóñez (3) y Cury et al. (8) ambos estudiaron la expresión de CK 5/6 en adenocarcinoma; mostraron que aproximadamente el 15% de los adenocarcinomas de diversos orígenes tisulares son positivos para CK 5/6. El estudio actual obtuvo una tasa positiva de CK 5/6 ligeramente inferior del 9% (Tabla 1), probablemente debido a la variación en los tipos de adenocarcinomas estudiados. Curiosamente, los tres estudios demostraron que el adenocarcinoma CK 5/6 positivo se derivaba principalmente del útero, los ovarios, la mama, el páncreas y el tracto biliar (Tabla 3). El adenocarcinoma de mama se puede confundir fácilmente con la MM pleural cuando hace metástasis en la pleura. Marcadores inmunohistoquímicos adicionales pueden ser útiles, como receptor de estrógeno (RE), GCDFP-15, CEA, BerEP4, MOC31, CD15 y BG8 para el cáncer de mama y trombomodulina y calretinina para MM. También puede ser problemático cuando se usa CK 5/6 para ayudar a diferenciar un MM peritoneal de los adenocarcinomas metastásicos peritoneales, ya que el adenocarcinoma metastásico de páncreas, endometrio u ovario tiene una de las tasas más altas de positividad a CK 5/6 (30-40%) entre adenocarcinomas que surgen de epitelios simples. Estos adenocarcinomas con frecuencia presentan características papilares o glandulares que también se observan con frecuencia en MM. Además, los adenocarcinomas del páncreas, el útero y los ovarios con frecuencia hacen metástasis en la cavidad peritoneal e incluso pueden expresar otros marcadores mesoteliales, como trombomodulina, CD44H y calretinina (8). Por lo tanto, puede ser extremadamente difícil distinguir un mesotelioma peritoneal del adenocarcinoma metastásico mediante estudios histológicos e inmunohistoquímicos solos. La historia clínica adicional (exposición al asbesto), los hallazgos radiológicos y otros inmunomarcadores (ER, CEA, MOC-31, BerEp4 y CD15) pueden ser cruciales para establecer el diagnóstico correcto.

TABLA 2 Resumen de Tumores CK 5/6 Positivos Notificados a partir de Epitelios Simples
TABLA 3 Expresión de CK (Citoqueratina) 5/6, CK 7 y CK 14 en Mesotelioma Maligno, Adenocarcinoma y Carcinoma de Células Escamosas

La evaluación de la inmunorreactividad CK 5/6 puede ser útil en otras situaciones diagnósticas. Al igual que otras citoqueratinas de alto peso molecular, como la CK 14 (17), la proteína CK 5/6 se expresa principalmente en epitelios estratificados y neoplasias afines (Tabla 1). Por lo tanto, al igual que se ha descrito con CK 14, CK 5/6 puede utilizarse como ayuda para la identificación de la diferenciación escamosa. CK 5/6 también puede ser útil en el diagnóstico diferencial de carcinoma hepatocelular (raramente CK 5/6 positivo) versus carcinoma pancreático metastásico (CK 5/6 positivo en un tercio a la mitad de los casos), como lo describieron por primera vez Baschinsky et al. (18). En tercer lugar, el CK 5/6 puede ser útil en el inmunodiagnóstico del carcinoma de vejiga versus de próstata. El estudio actual demostró que el 63% de los carcinomas de células de transición fueron positivos para CK 5/6, mientras que todos los casos de adenocarcinomas de próstata fueron negativos para CK 5/6. Además, debido a que CK 5/6 tiñe las células basales de las glándulas prostáticas benignas, pero no las malignas, los anticuerpos CK 5/6 pueden ser útiles en la distinción de proliferación prostática benigna versus maligna, similar al anticuerpo 34ßE12. De hecho, Abrahams et al. (19) encontraron que CK 5/6 tenía una sensibilidad superior (97%) en comparación con 34ßE12 (33%) en la tinción confiable de glándulas prostáticas atróficas.

En resumen, el presente estudio ha confirmado la utilidad de CK 5/6 para distinguir el mesotelioma del adenocarcinoma pulmonar y del adenocarcinoma no pulmonar, si se utiliza junto con histología, otros inmunomarcadores, historia clínica y hallazgos radiológicos. CK 5/6 tiñe carcinomas de epitelios estratificados y células mioepiteliales de diversos orígenes tisulares; por lo tanto, se puede usar como marcador para carcinoma de células escamosas, carcinoma de células basales, carcinoma de células de transición, tumores de glándulas salivales y timoma. CK 5/6 también puede ser útil para separar las glándulas prostáticas benignas de las malignas. Si la CK 5/6 es un marcador superior a 34ßE12 para el diagnóstico de carcinoma de próstata se requieren estudios adicionales.

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