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Se usa un signo numérico (#) con esta entrada debido a la evidencia de que el síndrome de Char (CHAR) es causado por una mutación heterocigota en el gen TFAP2B (601601) en el cromosoma 6p12.
Características clínicas
Davidson (1993) describió una familia numerosa en la que 9 miembros de 6 miembros en 3 generaciones tenían un conducto arterioso persistente (PDA; ver 607411) en asociación con rasgos faciales inusuales, a saber, frente ancha y alta, perfil plano y nariz corta con una punta ancha y aplanada. Los rasgos faciales parecían seguir un patrón de pedigrí autosómico dominante con al menos 1 instancia de transmisión de hombre a hombre; el CAP mostró penetrancia incompleta. PDA was reported by the family to be present in 2 other members, one of whom was said to have the facial features and one not.
Pierpoint y Sletten (1994) usaron el epónimo síndrome de Char para el PDA familiar con rasgos faciales inusuales, incluyendo un surco largo, fisuras palpebrales descendentes y labios gruesos. Informaron de una nueva familia en la que 7 miembros tenían PDA. El nacimiento prematuro no fue un factor en ninguno de estos individuos. La CAP había sido la única forma de anomalía cardíaca congénita presente en miembros de la familia, a excepción de un niño de 8 años que tenía una pequeña comunicación interventricular muscular. Tres generaciones se vieron afectadas en un patrón de pedigrí autosómico dominante.
Sletten y Pierpont (1995) observaron 7 parientes en 5 sibilancias en 3 generaciones de una familia con conducto arterioso persistente y una apariencia facial ligeramente inusual con cara media prominente con alargamiento de la nariz y aplanamiento del puente nasal, ojos anchos, fisuras palpebrales hacia abajo, ptosis leve, labios gruesos y orejas aparentemente ligeramente bajas. El patrón fue consistente con la herencia autosómica dominante, aunque no se observó transmisión de hombre a hombre. Sletten y Pierpont (1995) dieron una extensa tabulación de informes de PDA familiar. Señalaron el síndrome reportado por Char (1978) en el que el conducto arterioso persistente se asociaba con una facies mucho más inusual con un filtro corto, labios de pico de pato, ptosis y orejas bajas. Temple (1992) también describió este síndrome, refiriéndose a él como síndrome de Char.
Slavotinek et al. (1997) describieron una familia con PDA, una apariencia facial distintiva (llamarada de cejas, nariz corta y labios de pico de pato), polidactilia y clinodactilia del quinto dedo. Los rasgos faciales se consideraron compatibles con el síndrome de CHAR. Siete miembros de 3 generaciones se vieron afectados, con 2 casos de transmisión de hombre a hombre. Este fue el primer reporte de polidactilia asociada de tipo intersticial. Se ilustró el pie de 1 paciente con 2 dedos unidos al cuarto metatarsiano. Se observó la evolución del fenotipo con la edad; los hallazgos faciales en parientes mayores fueron menos pronunciados y los labios de pico de pato menos prominentes.
Satoda et al. (1999) se muestran rasgos faciales característicos, que incluyen un filtro corto, labios prominentes, un puente nasal plano con narinas hacia arriba y ptosis. También ilustraron los cambios en la mano: ausencia de la quinta falange media con hipoplasia de la quinta falange proximal y distal.
Zannolli et al. (2000) reportaron un padre e hija con síndrome de Char. Ambos tenían los rasgos faciales típicos, así como estrabismo y anomalías en los pies. La hija también tenía un conducto arterioso persistente. Ambos pacientes tenían pezones supernumerarios (163700), un hallazgo no descrito anteriormente en el síndrome de Char.
Sweeney et al. (2000) reportaron una madre, un hijo y una hija con los rasgos faciales típicos del síndrome de Char. El hijo tenía sinfalangismo de las articulaciones interfalángicas distales de los quinto dedos con pérdida de pliegues cutáneos superpuestos y clinodactilia. La madre tenía características digitales similares, y se dijo que la hija las tenía, pero no fue examinada personalmente por los autores.
Mani et al. (2005) estudiaron una gran familia de 3 generaciones con síndrome de Char (familia K144) en la que había 22 individuos afectados, incluidos 9 con CAP, dismorfismo facial y clinodactilia, y 13 que presentaron dismorfología y clinodactilia sin CAP. Además, hubo 1 portador obligado que no era penetrante para todas las características, y 1 bebé murió en el período neonatal por insuficiencia cardíaca, con coartación de la aorta, válvula aórtica bicúspide y un CAP grande. Los 9 pacientes con CAP, incluido el bebé fallecido, nacieron a término de una gestación normal y se diagnosticaron entre el período neonatal y los 30 años de edad. Así, en esta familia, el CAP mostró penetrancia incompleta, mientras que las facies dismórficas y la clinodactilia mostraron evidencia de penetrancia alta. La evaluación posterior de los miembros de la familia reveló características adicionales que segregaban con el trastorno, incluyendo hipodoncia en 14 individuos afectados, que conservaron sus dientes primarios y carecían parcial o completamente de dientes secundarios, y parasomnia en 13, que involucraba sonambulismo asociado con el comportamiento de búsqueda de alimentos. También hubo 10 familiares afectados que exhibieron hueso occipital protuberante con vello grueso superpuesto; en cada caso, el borde del occipucio tenía una cresta afilada, sugestiva de craneosinostosis. Ninguna de estas características adicionales se observó en ningún miembro de la familia no afectado. Mani et al. (2005) también estudiaron a un padre afectado y a 2 hijas de una familia no emparentada con el síndrome de Char (familia K145). Todos exhibieron CAP, facies dismórficas y clinodactilia; también se informó que la hermana del padre estaba afectada. Mani et al. (2005) observaron que, además de la clinodactilia de los dedos, los miembros afectados de ambos géneros tenían grados variables de clinodactilia del cuarto y quinto dedo del pie, y se observó sindactilia del cuarto y quinto dedo del pie en 4 individuos afectados.
Mapeo
Satoda et al. (1999) realizaron análisis de vínculos en 2 razas multigeneracionales notificadas previamente con síndrome de Char (Char, 1978; Sletten y Pierpont, 1995). Se encontró enlace con varios marcadores polimórficos de ADN mapeando a 6p21-p12. Se observó un puntaje lod máximo de 2 puntos de 8,39 con D6S1638 en theta = 0,00. El análisis de haplotipos identificó eventos recombinantes que definieron el locus del síndrome de Char con alta probabilidad a una región de 3,1 cm.
Genética Molecular
Satoda et al. (2000) utilizaron una estrategia de gen candidato posicional y mapearon TFAP2B (601601), codificando un factor de transcripción que expresaba células de la cresta neural, a la región crítica del síndrome de Char e identificaron mutaciones heterocigotas sin sentido que alteraban residuos conservados en 2 familias afectadas (601601.0001-601601.0002). Las proteínas TFAP2B mutadas dimerizaron correctamente in vitro, pero mostraron una unión anormal a la secuencia objetivo TFAP2. La dimerización de ambos mutantes con TFAP2B normal afectó negativamente a la transactivación, demostrando un mecanismo dominante negativo. Satoda et al. (2000) concluyeron que su trabajo muestra que TFAP2B tiene un papel en el desarrollo ductal, facial y de las extremidades y sugiere que el síndrome de Char es el resultado de la alteración de los derivados de las células de la cresta neural.
Zhao et al. (2001) estudiaron a 8 pacientes con síndrome de Char e identificaron 4 mutaciones nuevas en el gen TFAP2B; 3 ocurrieron en el dominio básico (601601.0003-601601.0005) y el otro afectó un motivo PY conservado en el dominio de transactivación (601601).0006). Zhao et al. (2001) encontraron que las 4 mutaciones, así como 2 mutaciones previamente identificadas en el dominio básico, tenían efectos negativos dominantes cuando se expresaban en células eucariotas. Los individuos afectados con la mutación del motivo PY tuvieron una alta prevalencia de ductus arterioso persistente, pero solo anomalías faciales y de manos leves en comparación con los individuos con mutaciones de dominio básico (unión al ADN). Los autores concluyeron que esta correlación apoya la existencia de coactivadores TFAP2 que tienen especificidad tisular y son importantes para el desarrollo ductal, pero menos críticos para el desarrollo craneofacial y de las extremidades.
En una familia grande de 3 generaciones que segregaba el síndrome de Char autosómico dominante, Mani et al. (2005) identificaron heterocigosidad para una mutación en el sitio de empalme (601601.0007) en el gen TFAP2B que se segregó con la enfermedad en la familia y no se encontró en 200 cromosomas de control no relacionados. Además, se identificó heterocigosidad para una mutación en el sitio de empalme diferente en TFAP2B en una familia no emparentada con síndrome de Char. Los autores observaron que, en contraste con las mutaciones TFAP2B negativas dominantes notificadas anteriormente en el síndrome de Char, el mecanismo de la enfermedad en estos 2 tipos era probable que fuera la haploinsuficiencia.