El Sistema de Información para la Evaluación de Riesgos

Perfiles de toxicidad

Resumen Oficial de toxicidad para el CRISENO

NOTA: Aunque los valores de toxicidad presentados en estos perfiles de toxicidad eran correctos en el momento en que se produjeron, estos valores están sujetos a cambios. Los usuarios deben consultar siempre la Base de datos de Valores de toxicidad para conocer los valores de toxicidad actuales.

RESUMEN 1. PRESENTACIÓN 2. METABOLISMO Y DISPOSICIÓN 2.1 ABSORCIÓN 2.2 DISTRIBUCIÓN 2.3 METABOLISMO2. 4 EXCRECIÓN 3. EFECTOS NO CANCERÍGENOS PARA LA SALUD 3.1 EXPOSICIONES BUCALES3. 2 EXPOSICIONES INHALADAS3.3 OTRAS VÍAS DE EXPOSICIÓN 3.4 ÓRGANOS DIANA / EFECTOS CRÍTICOS 4. CARCINOGENICIDAD 4.1 EXPOSICIONES ORALES 4.2 EXPOSICIONES INHALATORIAS 4.3 OTRAS VÍAS DE EXPOSICIÓN 4.4 PESO DE LA EVIDENCIA DE LA EPA 4.5 FACTORES DE PENDIENTE DE CARCINOGENICIDAD 5. REFERENCIAS

Diciembre de 1994

Preparado por: H. T. Borges, Ph.D., MT(ASCP), D. A. B. T., Chemical Hazard Evaluation Group, Biomedical and Environmental Information Analysis Section, Health Sciences Research Division, *, Oak Ridge, Tennessee.

Preparado para: OAK RIDGE RESERVATION PROGRAMA DE RESTAURACIÓN AMBIENTAL.

*Administrado por Martin Marietta Energy Systems, Inc., para el Contrato del Departamento de Energía de los Estados Unidos No. DE-AC05-84 O 21400.

RESUMEN DE TOXICIDAD ACTUALIZADO

Este informe es una actualización del Resumen de Toxicidad para el criseno (número de registro CAS 218-01-9). El resumen original de este producto químico se presentó en noviembre de 1991. La actualización se llevó a cabo incorporando todos los nuevos datos de toxicidad para la salud humana publicados desde la presentación original del informe. Se obtuvieron datos farmacocinéticos, toxicológicos, carcinogénicos y epidemiológicos pertinentes mediante búsquedas en línea de la base de datos de TOXLINE de 1991 a 1994. Además, en esta actualización se incorporaron todos los cambios en los valores de toxicidad aprobados por la EPA (dosis de referencia, concentraciones de referencia o factores de pendiente del cáncer) del Sistema Integrado de Información de Riesgos (IRIS) (vigente en diciembre de 1994) y/o en las Tablas de Resumen de Evaluación de Efectos para la Salud, Año Fiscal 94 Anual y Suplemento No.1 de julio, para este producto químico.

RESUMEN

El criseno, un hidrocarburo aromático policíclico, es un contaminante ambiental ubicuo formado principalmente por la combustión incompleta de compuestos orgánicos. Aunque está presente en el carbón y el petróleo, la presencia del criseno en el medio ambiente es el resultado de actividades antropogénicas como la combustión y la gasificación del carbón, los gases de escape de la gasolina, el gasóleo y los gases de escape de los aviones, y las emisiones de telas de coque, estufas de leña e incineración de desechos (IARC, 1983; ATSDR, 1990). El criseno no se produce ni se utiliza comercialmente, y su uso se limita estrictamente a aplicaciones de investigación.

Se dispone de poca información sobre la absorción, distribución, metabolismo y excreción de los inhumanos de criseno. Estudios en animales han demostrado que aproximadamente el 75% del criseno administrado puede ser absorbido por vía oral, dérmica o inhalatoria (Grimmer et al., 1988; Modica et al., 1983; Chang, 1943). Después de su absorción, el criseno se distribuye preferentemente a regiones altamente lipofílicas del cuerpo, especialmente tejido adiposo y mamario (Bartosek et al., 1984; Modica et al., 1983). El imetabolismo de fase del criseno, ya sea en el pulmón, la piel o el hígado, está mediado por las oxidasas de función mixta. El metabolismo resulta en la formación de 1,2, 3,4 y 5,6 dihidrodioles, así como en la formación de metabolitos de 1, 3 y 4 fenoles (Sims, 1970; Nordquist et al., 1981; Jacob et al., 1982, 1987). El metabolismo adicional en fase I del 1,2-dihidrodiol de criseno forma 1,2-dihidrodiol-3,4-epóxido de criseno y 1,2-diol-3,4-óxido de 9-hidroxicriseno. Se demostró que estos metabolitos tenían actividad andalquilante mutagénica (Hodgson et al., 1983; Wood et al., 1977; Wood et al., 1979). El metabolismo en fase II delcriseno resulta en la formación de conjugados de glucurónido y éster de sulfato; sin embargo, también se forman conjugados de glutatión de epóxidos de diol y triol (Sims y Grover, 1974, 1981; Hodgson et al., 1986; Robertson y Jernström, 1986). La secreción hepatobiliar con eliminación en las heces es la vía predominante de excreción (Schlede et al., 1970; Grimmer et al., 1988).

No se identificaron efectos sistémicos, de desarrollo y de salud reproductiva en humanos o animales tras la exposición al tocriseno. Debido a la falta de datos sobre toxicidad sistémica, no se han obtenido la dosis de referencia ni la concentración de referencia para el criseno (EPA, 1994a, b). Los órganos diana no se han descrito, aunque el criseno puede inducir inmunosupresión similar a ciertos otrosPAHs. No se identificaron bioensayos carcinógenos orales e inhalatorios. En estudios de pintura de piel de ratón,el criseno fue un iniciador de papilomas y carcinomas. Además, las inyecciones intraperitoneales de criseno han inducido adenomas y carcinomas hepáticos en ratones suizos CD-1 y BLU/Ha machos. Aunque no se han obtenido factores de pendiente oral y de inhalación, la EPA (1994a,b) ha clasificado al criseno en el Grupo B2 de peso probatorio, probable carcinógeno humano, sobre la base de la inducción de tumores hepáticos y capilomas y carcinomas cutáneos después del tratamiento y de la mutagenicidad y las anomalías cromosómicas inducidas en pruebas in vitro.

1. INTRODUCCIÓN

El criseno (número CAS 218-01-9), un hidrocarburo aromático policíclico (HAP), también se conoce por los sinónimos 1,2-benzofenantreno, benzofenantreno, 1,2-benzfenantreno, 1,2-benzfenantreno y 1,2,5,6-dibenzonaftaleno. El criseno puro tiene un peso molecular de 228 g / mol y es un sólido cristalino bipiramidal orto-rómbico sin color que presenta una fuerte fluorescencia rojo-azul bajo luz ultravioleta. El criseno tiene un punto de fusión de 255C, un punto de ebullición de 448C, una densidad de 1,274 g/cm3, y una presión de vapor de 6, 3×10-9 mm Hg (Weast, 1988). Es prácticamente insoluble en agua; solo ligeramente soluble en alcohol, éter, bisulfuro de carbono o ácido acético glacial; y moderadamente soluble en benceno (Budavariet al., 1989). El criseno no se utiliza ni se produce comercialmente; se utiliza principalmente en aplicaciones de investigación.

El criseno es un contaminante ambiental ubicuo que se produce como producto de la combustión incompleta de compuestos orgánicos. Las fuentes antropogénicas ambientales de criseno incluyen gasolina, diesel y escapes de turbinas de aviones; combustión y gasificación de carbón; emisiones de hornos de coque, estufas de leña e incineración de desechos; y diversas aplicaciones industriales, como la producción de hierro, aluminio y acero. El criseno también es un componente del carbón, el petróleo y sus destilados, como el alquitrán de hulla y la creosota (IARC, 1983; ATSDR, 1990). Las fuentes no antropogénicas de criseno incluyen incendios forestales y de pastos, así como volcanes; sin embargo, estas últimas fuentes no contribuyen significativamente a la concentración total de criseno en el medio ambiente (ATSDR, 1990).

Los seres humanos están expuestos al criseno por vía oral, inhalatoria y cutánea. La exposición se produce a través del consumo de frutas y verduras cultivadas en áreas con altas concentraciones de criseno en el suelo o en la atmósfera y por beber o usar agua contaminada con criseno. Las carnes, en particular las que tienen un alto contenido de grasa, aportan cantidades significativas de criseno a la dieta a partir de la pirólisis de las grasas durante el proceso de cocción. Los alimentos ahumados o cocidos sobre carbón a cielo abierto contienen concentraciones aún mayores. También se produce una exposición significativa al criseno a través de la inhalación de humo de cigarrillo corriente principal y corriente secundaria (IARC, 1983). La exposición ocupacional alcriseno ocurre durante la producción de alquitrán o de plantas de coque, gasificación de carbón, casas de humo y producción de carne ahumada, alquitranado de carreteras y techos, incineradores y producción de aluminio.

2. METABOLISMO Y DISPOSICIÓN

2.1 ABSORCIÓN

No se encontró información sobre la absorción de criseno en seres humanos. Sin embargo, la detección de HAP, incluido el criseno y sus metabolitos,en la orina de individuos que fuman (Becher, 1986), trabaja en entornos industriales con altas concentraciones atmosféricas (Becher y Bjorseth, 1983), o utiliza cremas terapéuticas de alquitrán de hulla (Clonfero et al., 1986) proporciona pruebas indirectas de la inhalación y la absorción dérmica. Los estudios en animales muestran que se produce absorción oral, por inhalación y por la piel del criseno. Hasta el 74% de la dosis administrada de criseno se recuperó en la orina y las heces de ratas después de la instilación oral, por sonda o intratraqueal (Grimmer et al., 1988; Modica etal., 1983; Chang, 1943). Se detectó criseno en la orina de ratas Osborne-Mendel tras la instilación intrapulmonar (Grimmer et al., 1988).

2.2 DISTRIBUCIÓN

No se ha estudiado la distribución del criseno en seres humanos. Después del tratamiento oral, se encontraron concentraciones máximas de criseno en sangre e hígado de rata una hora después del tratamiento. La concentración en el hígado fue de 4 a 10 veces mayor que en la sangre (Bartosek et al., 1984; Modica et al., 1983). Tras la redistribución, la concentración tisular de criseno se relacionó con el contenido de lípidos. Las concentraciones más altas se encontraron 3 horas después del tratamiento en el tejido adiposo seguido en orden por el tejido mamario, el cerebro, el hígado y la sangre (Bartosek et al., 1984; Modica et al.,1983). La concentración de criseno en los tejidos no estaba relacionada con la dosis. Esto sugiere la saturación de los mecanismos de absorción.

2.3 METABOLISMO

Los estudios in vitro han establecido que el metabolismo de fase I del criseno está mediado por el sistema oxidasa de función mixta. En preparaciones de hígado de rata, los metabolitos primarios formados fueron el 1,2-, 3,4-y 5,6-dihidrodiol, así como los derivados de 1 -, 3-y 4-fenol (Sims, 1970;Nordquist et al., 1981; Jacob et al., 1982, 1987). Estos mismos metabolitos también fueron identificados como inhumanos (Weston et al., 1985) y estudios de piel de ratón (Weston et al., 1985, Hodgson et al., 1983). No se han aislado intermedios de óxido de areno de criseno, aunque la formación metabólica de dihidrodioles y fenoles proporciona pruebas indirectas de su existencia (Sims y Grover, 1974;1981). En preparaciones de piel humana y de ratón (Weston et al., 1985; Hodgson et al., 1986), hamstercells (Phillips et al., 1986) y preparaciones de hígado de rata (Hodgson et al., 1985; Nordquist et al., 1981), una mayor oxidación del 1,2-dihidrodiol del criseno por el citocromo P-450 produce 1,2-dihidrodiol-3,4-epóxido. No se ha detectado metabolismo adicional del criseno para formar 9-hidroxicriseno-1,2-dihidrodiol-3,4-óxido en los seres humanos, pero se ha informado que ocurre en la piel de ratón (Weston et al., 1985; Hodgson et al., 1986), células de hámster (Phillips et al., 1986) y preparaciones de hígado de rata (Hodgsonet al., 1985; Nordquist et al., 1981). En estudios recientes in vivo e in vitro,se informó de que el criseno puede someterse a bioalquilación e hidroxilación para formar 6-metilcriseno y 6-hidroximetilcriseno en citosol hepático de rata y tejido subcutáneo dorsal de rata (Myers y Flesher, 1991). Agentes alcalinizantes de las áreas de 1,2-dihidrodiol-3,4-epóxido de criseno y 1,2-dihidrodiol-3,4-óxido de 9-hidroxicriseno (Hodgson et al., 1985) y, junto con el criseno 1,2-dihidrodiol activado metabólicamente, poseen actividad mutagénica en sistemas celulares bacterianos y de mamíferos in vitro (Wood etal., 1977; Wood et al., 1979, Cheung et al., 1993).

El metabolismo de fase II del criseno da lugar a la formación de ésteres de sulfato y glucuronidoconjugados de los dihidrodioles y fenoles formados durante el metabolismo de fase I (Sims y Grover,1974, 1981). También se han identificado conjugados de glutatión, a partir de la conjugación de epóxidos de diol y triol de criseno (Hodgson et al., 1986; Robertson y Jernström, 1986).

2,4 EXCRECIÓN

La excreción de criseno no se ha estudiado ampliamente. Sin embargo, es probable que sea similar a la excreción hepatobiliar con eliminación en las heces, como se informó para otros HAP (Schlede et al.,1970). En ratas tratadas con 50 ug de criseno por sonda o con 400 u 800 ng de criseno por instilación intratraqueal, el 74%, el 53% y el 73%, respectivamente, de la dosis se excretaron en 3 días de tratamiento (Grimmer et al., 1988). Aproximadamente el 90% del criseno excretado se recuperó en las heces en las 24 horas siguientes al tratamiento.

3. EFECTOS NO CANCERÍGENOS PARA LA SALUD

3.1 EXPOSICIONES ORALES

3.1.1 Toxicidad aguda

No se dispone de información sobre la toxicidad oral aguda del criseno para los seres humanos o los animales.

3.1.2 Toxicidad subcrónica

No se dispone de información sobre la toxicidad oral subcrónica del criseno para los seres humanos o los animales.

3.1.3 Toxicidad crónica

No se dispone de información sobre la toxicidad oral crónica del criseno para los seres humanos o los animales.

3.1.4 Toxicología del desarrollo y la Reproducción

No se dispone de información sobre la toxicidad del criseno para el desarrollo y la reproducción en seres humanos o animales a raíz de la exposición oral.

3.1.5 Dosis de referencia

En este momento no se dispone de una Dosis de referencia para el criseno (EPA, 1994a,b).

3.2 EXPOSICIONES POR INHALACIÓN

3.2.1 Toxicidad aguda

No se dispone de información sobre la toxicidad aguda por inhalación del criseno para los seres humanos o los animales.

3.2.2 Toxicidad subcrónica

No se dispone de información sobre la toxicidad subcrónica del criseno por inhalación en seres humanos o animales.

3.2.3 Toxicidad crónica

No se dispone de información sobre la toxicidad crónica del criseno por inhalación en seres humanos o animales.

3.2.4 Toxicidad para el desarrollo y la reproducción

No se dispone de información sobre la toxicidad para el desarrollo y la reproducción del criseno en seres humanos o animalespués de la exposición por inhalación.

3.2.5 Concentración de referencia

En este momento no se dispone de una Concentración de referencia para el criseno (EPA, 1994a,b).

3.3 OTRAS VÍAS DE EXPOSICIÓN

No se dispone de información sobre la toxicidad del criseno para seres humanos o animales por otras vías de exposición.

3,4 ÓRGANOS DIANA / EFECTOS CRÍTICOS

3.4.1 Exposiciones orales

3.4.1.1 Órganos diana primarios

No se identificaron estudios que describieran órganos diana específicos de toxicidad por criseno después de tratamientos orales. Sin embargo, se pueden hacer inferencias del estudio de otros HAP.

Sistema inmunitario: Típicamente, los HAP cancerígenos inducen inmunosupresión en animales de laboratorio, mientras que los HAP no cancerígenos no lo hacen (Dean et al., 1986). Se desconoce si el criseno, HAP muy cancerígeno, induce inmunosupresión después del tratamiento oral. White et al. (1985) ha informado de que la formación de anticuerpos no disminuyó en la mice B6C3F1 hembra que recibió criseno por inyección subcutánea.

3.4.1.2 Otros órganos diana

No se han descrito otros órganos diana tras la exposición oral al criseno.

3.4.2 Exposiciones por inhalación

3.4.2.1 Órganos diana primarios

No se identificaron estudios que describieran órganos diana específicos de toxicidad por criseno tras exposiciones por inhalación. Sin embargo, se pueden hacer inferencias del estudio de otros HAP.

Sistema inmunitario: Por lo general, los HAP cancerígenos inducen inmunosupresión en animales de laboratorio, mientras que los HAP no cancerígenos no lo hacen (Dean et al., 1986). Se desconoce si el criseno, HAP muy cancerígeno, induce inmunosupresión tras la exposición por inhalación. White et al. (1985) ha informado de que la formación de anticuerpos no disminuyó en la mice B6C3F1 hembra que recibió criseno por inyección subcutánea.

3.4.2.2 Otros órganos diana

No se han descrito otros órganos diana tras la exposición al criseno por inhalación.

4. CARCINOGENICIDAD

Se han realizado numerosos estudios epidemiológicos que investigaron el aumento de la incidencia de tumores en individuos expuestos a emisiones de HAP de hornos de coque y varios alquitranes (Lloyd, 1971,Redmond et al., 1972, Mazumdar et al., 1975; Hammond et al., 1976; Maclure y MacMahon, 1980). Debe recordarse que estos estudios se llevan a cabo en mezclas que contienen otros HAP y carcinógenos conocidos de especies químicamente no relacionadas. Por lo tanto, estos estudios no proporcionan pruebas directas de la carcinogenicidad del criseno.

4.1 EXPOSICIONES ORALES

No se dispone de información sobre la carcinogenicidad del criseno tras la exposición oral a seres humanos o animales.

4.2 EXPOSICIONES POR INHALACIÓN

No se dispone de información sobre la carcinogenicidad del criseno tras la exposición por inhalación a seres humanos oranimales. Sin embargo, Wenzel-Hartung et al. (1990) estudiaron la carcinogenicidad del criseno en ratas hembra de Osborne-Mendel que recibieron una sola inyección intrapulmonar de 1 mg o 3 mg de criseno en un vehículo de cera de abejas/trioctanoína. La mediana del tiempo de supervivencia de las ratas tratadas con criseno disminuyó ligeramente (96 y 95 semanas para las ratas tratadas con 1 mg y 3 mg,respectivamente) en comparación con las ratas control (100 y 105 semanas para las ratas tratadas con vehículo y no tratadas, respectivamente). Se observaron aumentos dependientes de la dosis en la incidencia de carcinomas pulmonares en ratas tratadas con criseno ; sin embargo, no se describieron los tipos de tumores. No se observaron tumores en ninguno de los grupos de ratas control. Sobre la base de los resultados de este estudio, los autores calcularon una potencia acarcinogénica de 0,03 para el criseno en relación con el benzopireno (1.0) y una dosis efectiva en el 10% de los animales (ED10) para carcinogenicidad de 1,015 mg.

4.3 OTRAS VÍAS DE EXPOSICIÓN

Se han realizado numerosos bioensayos para evaluar la carcinogenicidad del criseno en ratas y ratones tras el tratamiento dérmico, subcutáneo e intraperitoneal. En general, estos ensayos han establecido que el criseno es un carcinógeno débil en comparación con otros HAP. Sin embargo, dos metabolitos decriseno, criseno-1,2-diol-3,4-epóxido y 9-hidroxicriseno-1,2-diol-3,4-óxido, han demostrado inducir más tumores que el criseno, ser agentes alquilantes más fuertes y poseer actividad mutagénica en ensayos bacterianos in vitro (Chang et al., 1983; Slaga et al., 1980; Buening et al., 1979; Levin et al., 1978).

En dos bioensayos de carcinogenicidad, el criseno administrado por inyección intraperitoneal produjo un aumento significativo, relacionado con la dosis, de la incidencia de adenomas y carcinomas hepáticos en ratones macho CD-1 y BLU/Ha tratados (Wislocki et al., 1986; Buening et al., 1979). Además, el criseno aumentó la incidencia de linfoma maligno en ratones machos de dosis bajas (160 ug/ratón) y de adenomas pulmonares/carcinomas en ratones machos de dosis altas (640 ug/ratón) en relación con el control concurrente CD-1mice (Wislocki et al., 1986). No se encontraron mayores incidencias tumorales en ratones hembra en theWislocki et al. (1986) o Buening et al. (1979) studies.

En numerosos bioensayos de carcinogenicidad para pintura de la piel, se demostró que el criseno iniciaba los capilomas y carcinomas de la piel en varias cepas de ratón (C3H, ICR/Ha Swiss, Ha/ICR/Mil Swiss, CD-1, andSencar) cuando los tratamientos fueron seguidos por la promoción de decahidronaftaleno, aceite de croton o miristato de forbol (Van Duuren et al., 1966; Hecht et al., 1974; Levin et al., 1978; Wood et al., 1979; Wood et al., 1980). Un estudio informó que el criseno es un carcinógeno completo (posee actividad iniciadora y promotora) (Wynder y Hoffmann, 1959). En este estudio, la aplicación de criseno al 1% en la espalda de ratones suizos hembras 3 veces por semana durante el resto de su vida aumentó la incidencia de papilomas y carcinomas cutáneos. Dado que no se informó de la pureza del criseno, los tumores pueden haber sido inducidos por otros HAP o por derivados metílicos no metabólicos del criseno. Por lo tanto, los resultados de este estudio no son concluyentes.

4.4 PESO DE LA EVIDENCIA DE LA EPA

Clasificación: B2; probable carcinógeno humano (EPA, 1994a).

Base: No se disponía de datos en seres humanos, pero suficientes bioensayos en animales muestran carcinomas inducidos por criseno y linfomas malignos en ratones después de la inyección intraperitoneal y carcinomas de piel después de la exposición dérmica. El criseno produjo anomalías cromosómicas en células germinales de ratones y ratones después de la exposición por sonda,y produjo resultados positivos en ensayos de mutagenicidad bacteriana y células de mamíferos transformadas expuestas en cultivo (EPA, 1990a).

4.5 FACTORES DE PENDIENTE DE CARCINOGENICIDAD

4,5.1 Oral

No se dispone de un factor de pendiente para el criseno después de la exposición oral (EPA, 1994a,b).

4.5.2 Inhalación

No se dispone de un factor de pendiente para el criseno después de la exposición por inhalación (EPA, 1994a,b).

5. REFERENCIAS

ATSDR (Agencia para el Registro de Sustancias Tóxicas y Enfermedades). 1990. Perfil toxicológico del criseno. Preparado por Clement Assoc., Inc. en virtud del contrato de 205-88-0608. Servicio de Salud Pública de los Estados Unidos.ATSDR / TP-88/11.

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Última actualización 29/8/97