El Factor Navideño / Número 41 de Protein Spotlight

Este no es un artículo sobre lo que multiplica su nivel de colesterol durante el período navideño. O en lo que provoca – para algunos-terribles episodios de depresión a medida que las festividades se acercan a ellos. Pero tiene que ver con diciembre 25th…in una manera. El ‘factor navideño’ es una proteína cuya deficiencia se descubrió por primera vez en la década de 1950 en un niño pequeño llamado Stephen Christmas. También conocido como factor IX, o FIX, está involucrado en la coagulación de la sangre y su deficiencia causa la forma rara de hemofilia masculina congénita: hemofilia B. Y siendo las coincidencias lo que son, el artículo anunciando el descubrimiento del factor Navideño fue publicado en la edición navideña de 1952 del British Medical Journal!

El arte de la coagulación no es reciente. Las formas primitivas de la cascada probablemente existieron en vertebrados con mandíbula hace 450 millones de años. Las primeras grabaciones de problemas en la coagulación de la sangre se encuentran en textos judíos en el año 200 d. C. La referencia es indirecta y sugiere la exención de la circuncisión de cualquier sujeto masculino si dos de sus hermanos ya habían muerto de sangrado como consecuencia del ritual. La primera descripción moderna de la hemofilia fue hecha por John Conrad Otto, un médico estadounidense, a principios del siglo XIX, donde describió la predisposición de los miembros masculinos de ciertas familias a sufrir hemorragias frecuentes.

Un coágulo de sangre

Cortesía de Yuri Veklich y John W. Weisel
Escuela de Medicina de la Universidad de Pensilvania

El caso de hemofilia que atraviesa la familia Real británica, es decir, la Reina Victoria y sus descendientes, es ahora famoso. Muchos de nosotros hemos tenido que descifrar la genética detrás de la enfermedad, a veces conocida como la enfermedad Real, que apareció como resultado de una mutación espontánea en el octavo hijo de la Reina Victoria: Leopold. Leopoldo murió joven de una hemorragia cerebral, pero dejó dos hijas que, sin saberlo, estaban en el corazón de la propagación de la hemofilia, que afectó a muchas familias reales en toda Europa y Rusia. La enfermedad se extinguió por completo debido a la falta de un tratamiento eficaz, pero también a la guerra. Como consecuencia, hoy en día no se sabe si el hijo de la Reina Victoria sufrió hemofilia B o la forma más clásica de hemofilia: la hemofilia A.

Ambas formas de hemofilia son enfermedades congénitas recesivas ligadas al cromosoma X, pero sus mutaciones son diferentes. La hemofilia B es causada por una mutación que resulta en la deficiencia del factor de Navidad (FIX) y, como resultado, también se conoce como la enfermedad de Navidad. Es la forma rara de hemofilia y afecta al 20% de los pacientes.

A principios del siglo XX, la enfermedad se conocía simplemente como hemofilia, un trastorno de la coagulación de la sangre. Sin embargo, hacia mediados de siglo, se hizo una observación importante. La sangre de un paciente hemofílico podría coagular la sangre de otro. Esto significaba que había dos formas, al menos, de hemofilia, y se denominaron hemofilia A y hemofilia B. La hemofilia B se describió por primera vez en Stephen Christmas.

A medida que avanzaba el siglo XX, se hizo evidente que el proceso de coagulación de la sangre era mucho más complicado de lo que se había pensado inicialmente. Hoy en día, se sabe que al menos veinte proteínas diferentes están directamente involucradas en la coagulación de la sangre o en la inhibición de la coagulación. El bioquímico británico R. G. MacFarlane fue uno de los primeros en describir la cascada de coagulación de la sangre tal como la conocemos hoy en día. Y el factor navideño está en el corazón de todo esto.

Si el endotelio de un vaso sanguíneo está dañado, o activado por diversos productos químicos, citoquinas o inflamación, presenta lo que se conoce como el Factor Tisular (TF) en el torrente sanguíneo. Los factores tisulares se encuentran en la superficie de las plaquetas, que sintetizan una serie de proteínas involucradas en la coagulación de la sangre. Con la ayuda de otro factor, FVII, TF activa FIX – el Factor de Navidad. A continuación, FIX activa el FVIII, que a su vez activa el FX, que participa directamente en la generación de trombina y, en última instancia, en la formación de fibrina. La hemofilia A, la forma más común de hemofilia, es una deficiencia de FX. FX continúa nutriendo el proceso de coágulos de sangre activando FIX en una especie de bucle de retroalimentación, en el que un factor adicional, FXI, activa FIX que, con FVIII, activa FX. El resultado neto es que FIX activa FX a través de dos vías.

¿Cómo? FIX se compone de cuatro dominios diferentes: un dominio de ácido gamma-carboxiglutámico( Gla), dos dominios del factor de crecimiento epidérmico (EGFI y II) y un dominio de serina proteasa. FIX se une a la superficie plaquetaria con el complejo TF / VII a través de su región N-terminal Gla. En su forma activada, un péptido corto se divide entre EGFII y la serina proteasa. Esto da como resultado una cadena ligera (Gla, EGFI y II) y una cadena pesada (la serina proteasa), que se mantienen unidas a través de un único enlace disulfuro. Se cree que el FVIII se une al dominio de FIX EGFII y serina proteasa. Hay una serie de sitios de unión de calcio y magnesio en la cadena ligera de FIX. Ambos iones pueden conferir una estructura terciaria al dominio Gla que a su vez torcería el dominio EGFII y la serina proteasa de tal manera que el FVIII pueda unirse a ellos. FIX podría actuar como una serina proteasa y activar el FVIII que, a su vez, activaría el FX…

Aunque el proceso puede sonar tan entrelazado como el oropel que ponemos en nuestros árboles de Navidad, el punto es que FIX, es decir, el factor navideño, es esencial en el proceso de coagulación de la sangre y su deficiencia causa problemas graves. El tratamiento contra la hemofilia fue deficiente hasta que los científicos lograron una mayor comprensión de los grupos sanguíneos y la coagulación, que fue solo a mediados del siglo XX. Hoy en día, los pacientes pueden beneficiarse de factores derivados del plasma o factores recombinantes, y la terapia de transferencia génica puede ser el tratamiento futuro para la hemofilia. Uno de los mayores problemas reside en los hemofílicos que desarrollan inhibidores de los tratamientos, por lo que también se necesitan medicamentos que podrían evitar la vía FIX/FVIII. A la inversa, la trombosis podría tratarse diseñando fármacos que interfirieran con las interacciones entre FIX y FT, o FIX y FVIII, previniendo así la coagulación.

Stephen Christmas pasó toda una vida luchando por tratamientos para hemofílicos y estuvo a la altura de su nombre de muchas maneras. Cuando el artículo que anunciaba el descubrimiento del factor de Navidad fue publicado en la edición de Navidad de 1952 del British Medical Journal, se encontró con algunas reacciones negativas. ¿Debería una enfermedad de cualquier tipo estar relacionada con la imagen de la Navidad? Los autores respondieron con cierto sarcasmo que la proteína precursora del factor de Navidad no se llamaría «Factor de Nochebuena»… Lamentablemente, Stephen Christmas murió a la edad de solo 46 años, a causa del VIH contraído a través del tratamiento con productos sanguíneos contaminados… sólo cinco días antes de Navidad de 1993.